Farmakoterapeutisk grupp: Adrenergika i kombination med antikolinergika för obstruktiva luftvägssjukdomar. ATC-kod: R03AL01.
farmakologi: BERODUAL innehåller två aktiva bronkodilaterande ingredienser: ipratropiumbromid, som uppvisar en antikolinerg effekt och fenoterolhydrobromid ett beta-adrenergt medel.
Ipratropiumbromid är en kvartär ammoniumförening med antikolinerga (parasympatolytiska) egenskaper. I icke-kliniska studier hämmar det vagalt medierade reflexer genom att motverka verkan av acetylkolin, sändarmedlet som frigörs från vagusnerven. Antikolinergika förhindrar ökningen av intracellulär koncentration av Ca++ som orsakas av interaktion mellan acetylkolin och muskarinreceptorn på bronkial glatt muskel. Ca++ – frisättning medieras av det andra budbärarsystemet bestående av IP3 (inositoltrifosfat) och DAG (diacylglycerol).
bronkodilatationen efter inandning av Ipratropiumbromid är främst en lokal, platsspecifik effekt, inte en systemisk.
icke-kliniska och kliniska bevis tyder inte på någon skadlig effekt av Ipratropiumbromid på luftvägsslemsekretion, mukociliär clearance eller gasutbyte.
fenoterolhydrobromid är ett direktverkande sympatomimetiskt medel som selektivt stimulerar beta2-receptorer i det terapeutiska dosområdet. Stimuleringen av beta1-receptorer träder i kraft vid ett högre dosintervall. Ockupation av beta2-receptorer aktiverar adenylcyklas via ett stimulerande Gs-protein.
ökningen i cyklisk AMP aktiverar proteinkinas A som sedan fosforylerar målproteiner i glatta muskelceller. Detta leder i sin tur till fosforylering av myosinljuskedjekinas, hämning av fosfoinositidhydrolys och öppnandet av kalciumaktiverade kaliumkanaler med stor konduktans.
fenoterolhydrobromid slappnar av bronkial och vaskulär glatt muskel och skyddar mot bronkokonstriktiva stimuli som histamin, metakolin, kall luft och allergen (tidigt svar). Efter akut administrering hämmas frisättningen av bronkokonstriktiva och proinflammatoriska mediatorer från mastceller. Vidare har en ökning av mukociliär clearance visats efter administrering av doser fenoterol (0, 6 mg).
högre plasmakoncentrationer, som oftare uppnås med oral, eller ännu mer, med intravenös administrering hämmar livmoderns rörlighet. Även vid högre doser observeras metaboliska effekter: lipolys, glykogenolys, hyperglykemi och hypokalemi, den senare orsakad av ökat K+-upptag främst i skelettmuskulaturen.
Beta-adrenerga effekter på hjärtat såsom ökning av hjärtfrekvens och kontraktilitet orsakas av de vaskulära effekterna av fenoterol, stimulering av hjärtbeta2-receptorn och vid supraterapeutiska doser genom stimulering av beta1-receptorn. Som med andra beta-adrenerga medel har QTc-förlängningar rapporterats. För fenoteroldosinhalatorer var dessa diskreta och observerades vid högre doser än rekommenderat. Systemisk exponering efter administrering med nebulisatorer (UDV, inhalationslösning) kan dock vara högre än vid rekommenderade MDI-doser. Den kliniska betydelsen har inte fastställts. Tremor är en oftare observerad effekt av beta-agonister. Till skillnad från effekterna på bronkial glatt muskulatur, är de systemiska effekterna på skelettmuskulaturen hos AA-agonister föremål för utveckling av tolerans.
samtidig användning av dessa två aktiva ingredienser utvidgar bronkierna genom att påverka olika farmakologiska verkningsställen. De två aktiva substanserna kompletterar således varandra i deras spasmolytiska verkan på bronkialmusklerna och möjliggör en bred terapeutisk användning inom området bronkopulmonala störningar associerade med förträngning av luftvägarna. Den komplementära verkan är sådan att endast en mycket låg andel av den adrenerga komponenten av adrenerg typ av adrenerg komponent behövs för att erhålla den önskade effekten, vilket underlättar individuell dosering som är lämplig för varje patient med ett minimum av biverkningar.
klinisk effekt och säkerhet: Hos patienter med astma och kol visades bättre effekt jämfört med dess komponenter ipratropium eller fenoterol. Två studier (en med astmapatienter, en med KOL-patienter) har visat att BERODUAL är lika effektiv som dubbel dos fenoterol administrerad utan ipratropium men tolererades bättre i kumulativa dosresponsstudier.
vid akut bronkokonstriktion är BERODUAL effektivt kort efter administrering och är därför också lämpligt för behandling av akuta episoder av bronkospasm.
farmakokinetik: Den terapeutiska effekten av kombinationen Ipratropiumbromid och fenoterolhydrobromid produceras genom en lokal verkan i luftvägarna. Farmakodynamiken för bronkodilationen är därför inte relaterad till farmakokinetiken för de aktiva beståndsdelarna i preparatet.
efter inandning deponeras 10 till 39% av en dos i allmänhet i lungor, beroende på formulering, inhalationsteknik och anordning, medan resten av den levererade dosen deponeras i munstycket, munnen och övre delen av luftvägarna (orofarynx). En liknande mängd av dosen deponeras i luftvägarna efter inandning med uppmätt aerosol med HFA. I synnerhet efter inandning av den vattenhaltiga lösningen via RESPIMAT-inhalatorn observeras en mer än 2-faldig högre lungavsättning experimentellt jämfört med den uppmätta aerosolinhalatorn. Den orofaryngeala avsättningen minskas motsvarande och är signifikant lägre för RESPIMAT-inhalatorn jämfört med den uppmätta aerosolinhalatorn. Den del av dosen som deponeras i lungorna når cirkulationen snabbt (inom några minuter). Mängden aktiv substans som deponeras i orofarynx sväljs långsamt och passerar mag-tarmkanalen. Därför är den systemiska exponeringen en funktion av både oral och lungbiotillgänglighet.
det finns inga bevis för att farmakokinetiken för båda ingredienserna i kombinationen skiljer sig från monosubstansen.
fenoterolhydrobromid: Absorption: den absoluta biotillgängligheten efter oral administrering är låg (ca. 1.5%).
den absoluta biotillgängligheten för fenoterol efter inandning är 18, 7%. Absorption från lungan följer en bifasisk kurs. 30% av fenoterolhydrobromiddosen absorberas snabbt med en halveringstid på 11 minuter och 70% absorberas långsamt med en halveringstid på 120 minuter.
Distribution: Fenoterol distribuerar mycket i hela kroppen. Cirka 40% av läkemedlet är bundna till plasmaproteiner. I denna 3-kompartmentsmodell är den skenbara distributionsvolymen för fenoterol vid steady state (Vdss) cirka 189 L (2, 7 l/kg).
icke-kliniska studier med råttor visade att fenoterol och dess metaboliter inte passerar blod-hjärnbarriären.
Biotransformation: Fenoterol genomgår omfattande metabolism genom konjugering till glukuronider och sulfater hos människor. Efter oral administrering metaboliseras fenoterol huvudsakligen genom sulfatering. Denna metaboliska inaktivering av moderföreningen börjar redan i tarmväggen.
eliminering: efter inandning via BERODUAL doserad inhalator utsöndras cirka 1% av en inhalerad dos som fri fenoterol i 24-timmars urin. Baserat på dessa data uppskattas den totala systemiska biotillgängligheten av inhalerade doser av fenoterolhydrobromid till 7%. Fenoterol har en total clearance på 1.8 L/min och ett renalt clearance på 0,27 L/min.
kinetiska parametrar som beskriver dispositionen av fenoterol beräknades från plasmakoncentrationer efter intravenös administrering. Efter intravenös administrering kan plasmakoncentration-tidsprofiler beskrivas med en 3-kompartmentmodell, varvid den terminala halveringstiden är cirka 3 timmar.
efter oral administrering var den totala radioaktiviteten utsöndrad i urin cirka 39% av dosen och den totala radioaktiviteten utsöndrad i faeces 40, 2% av dosen inom 48 timmar.
Ipratropiumbromid: Absorption: Kumulativ renal utsöndring (0-24 timmar) av ipratropium (modersubstans) är under 1% av en oral dos och cirka 3 till 13% av en inhalerad dos via BERODUAL doserad dosinhalator. Baserat på dessa data uppskattas den totala systemiska biotillgängligheten av orala och inhalerade doser av Ipratropiumbromid till 2% respektive 7 till 28%. Med hänsyn till detta bidrar inte sväljda dosdelar av Ipratropiumbromid på ett relevant sätt till systemisk exponering.
Distribution: kinetiska parametrar som beskriver dispositionen av ipratropium beräknades från plasmakoncentrationer efter i. v. administration. En snabb bifasisk minskning av plasmakoncentrationer observeras. Den skenbara distributionsvolymen vid steady-state (Vdss) är cirka 176 L (2,4 L/kg). Läkemedlet är minimalt (mindre än 20%) bundet till plasmaproteiner.
det är inte känt om placentabarriären passeras. Icke-kliniska studier med råttor och hundar visade att det kvartära amine ipratropiumet inte passerar blod-hjärnbarriären.
bindningen av de huvudsakliga urinmetaboliterna till muskarinreceptorn är försumbar och metaboliterna måste betraktas som ineffektiva.
Biotransformation: Efter intravenös administrering metaboliseras cirka 60% av en dos,den största delen sannolikt i levern genom oxidation.
eliminering: halveringstiden för den terminala elimineringsfasen är cirka 1, 6 timmar. Ipratropium har en total clearance på 2,3 L/min och en renal clearance på 0,9 L/min. I en utsöndringsbalansstudie stod kumulativ renal utsöndring (6 dagar) av läkemedelsrelaterad radioaktivitet (inklusive modersubstans och alla metaboliter) för 9, 3% Efter oral administrering och 3, 2% Efter inandning. Total radioaktivitet utsöndrad via feces var 88.5% Efter oral dosering och 69, 4% efter inandning.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.