Grupa farmacoterapeutică: adrenergice în asociere cu anticolinergice pentru afecțiuni obstructive ale căilor respiratorii. Codul ATC: R03AL01.
Farmacologie: BERODUAL conține două ingrediente bronhodilatatoare active: bromură de ipratropiu, care prezintă un efect anticolinergic și bromhidrat de fenoterol un agent beta-adrenergic.
bromura de ipratropiu este un compus cuaternar de amoniu cu proprietăți anticolinergice (parasimpatolitice). În studiile non-clinice, inhibă reflexele mediate vag prin antagonizarea acțiunii acetilcolinei, agentul emițător eliberat din nervul vag. Anticolinergicele previn creșterea concentrației intracelulare de CA++ care este cauzată de interacțiunea acetilcolinei cu receptorul muscarinic pe mușchiul neted bronșic. Eliberarea ca++ este mediată de al doilea sistem messenger format din IP3 (inozitol trifosfat) și DAG (diacilglicerol).
bronhodilatația după inhalarea bromurii de ipratropiu este în primul rând un efect local, specific locului, nu unul sistemic.
dovezile Non-clinice și clinice nu sugerează niciun efect dăunător al bromurii de ipratropiu asupra secreției mucoase a căilor respiratorii, a clearance-ului mucociliar sau a schimbului de gaze.
bromhidratul de Fenoterol este un agent simpatomimetic cu acțiune directă, stimulând selectiv receptorii beta2 în intervalul de doze terapeutice. Stimularea receptorilor beta1 intră în vigoare la un interval mai mare de doze. Ocuparea receptorilor beta2 activează adenil ciclaza printr-o proteină GS stimulatoare.
creșterea AMP ciclic activează proteina kinaza a care apoi fosforilează proteinele țintă în celulele musculare netede. Aceasta, la rândul său, duce la fosforilarea kinazei lanțului ușor de miozină, inhibarea hidrolizei fosfoinozitidei și deschiderea canalelor de potasiu activate cu calciu cu conductanță mare.
bromhidratul de Fenoterol relaxează mușchiul neted bronșic și vascular și protejează împotriva stimulilor bronhoconstrictori, cum ar fi histamina, metacolina, aerul rece și alergenul (răspuns precoce). După administrarea acută, eliberarea mediatorilor bronhoconstrictori și proinflamatori din celulele mastocite este inhibată. Mai mult, a fost demonstrată o creștere a clearance-ului mucociliar după administrarea dozelor de fenoterol (0,6 mg).
concentrațiile plasmatice mai mari, care sunt obținute mai frecvent cu administrare orală sau chiar mai mult cu administrare intravenoasă, inhibă motilitatea uterină. De asemenea, la doze mai mari, se observă efecte metabolice: lipoliză, glicogenoliză, hiperglicemie și hipokaliemie, acestea din urmă cauzate de creșterea absorbției K+în principal în mușchiul scheletic.
efectele Beta-adrenergice asupra inimii, cum ar fi creșterea frecvenței cardiace și contractilitatea, sunt cauzate de efectele vasculare ale fenoterolului, stimularea receptorilor cardiaci beta2 și, la doze supraterapeutice, prin stimularea receptorilor beta1. Ca și în cazul altor medicamente beta-adrenergice, au fost raportate prelungiri ale QTc. Pentru inhalatoarele cu doză măsurată de fenoterol, acestea au fost discrete și observate la doze mai mari decât cele recomandate. Cu toate acestea, expunerea sistemică după administrarea cu nebulizatoare (UDVs, soluție pentru inhalare) poate fi mai mare decât în cazul dozelor recomandate de MDI. Semnificația clinică nu a fost stabilită. Tremorul este un efect mai frecvent observat al beta-agoniștilor. Spre deosebire de efectele asupra musculaturii netede bronșice, efectele sistemice asupra mușchilor scheletici ai agoniștilor de la XV sunt supuse dezvoltării toleranței.
utilizarea concomitentă a acestor două ingrediente active dilată bronhiile prin afectarea diferitelor situsuri farmacologice de acțiune. Cele două substanțe active se completează astfel reciproc în acțiunea lor spasmolitică asupra mușchilor bronșici și permit o utilizare terapeutică largă în domeniul tulburărilor bronhopulmonare asociate cu constricția tractului respirator. Acțiunea complementară este de așa natură încât este necesară doar o proporție foarte mică din componenta-adrenergică a numărului de centi-adrenergici pentru a obține efectul dorit, facilitând dozarea individuală adecvată fiecărui pacient, cu un minim de reacții adverse.
eficacitate și siguranță clinică: La pacienții cu astm bronșic și BPOC, a fost demonstrată o eficacitate mai bună în comparație cu componentele sale ipratropium sau fenoterol. Două studii (unul cu pacienți cu astm bronșic, unul cu pacienți cu BPOC) au arătat că BERODUAL este la fel de eficace ca dublul dozei de fenoterol administrată fără ipratropiu, dar a fost mai bine tolerat în studiile de răspuns cumulativ la doză.
în bronhoconstricția acută, BERODUAL este eficient la scurt timp după administrare și, prin urmare, este adecvat și pentru tratarea episoadelor acute de bronhospasm.
farmacocinetică: Efectul terapeutic al combinației bromură de ipratropiu și bromhidrat de fenoterol este produs printr-o acțiune locală în căile respiratorii. Prin urmare, farmacodinamica bronhodilatației nu este legată de farmacocinetica constituenților activi ai preparatului.
după inhalare, 10 până la 39% din doză se depune în general în plămâni, în funcție de formulare, tehnică de inhalare și dispozitiv, în timp ce restul dozei livrate se depune în piesa bucală, gură și partea superioară a tractului respirator (orofaringe). O cantitate similară din doză este depozitată în tractul respirator după inhalarea prin aerosol măsurat cu HFA. În special după inhalarea soluției apoase prin inhalatorul RESPIMAT, se observă experimental o depunere pulmonară de peste 2 ori mai mare comparativ cu inhalatorul cu aerosoli măsurat. Depunerea orofaringiană este în mod corespunzător scăzută și este semnificativ mai mică pentru inhalatorul RESPIMAT în comparație cu inhalatorul de aerosoli măsurat. Porțiunea din doza depusă în plămâni ajunge rapid la circulație (în câteva minute). Cantitatea de substanță activă depusă în orofaringe este înghițită lent și trece prin tractul gastro-intestinal. Prin urmare, expunerea sistemică este o funcție a biodisponibilității orale și pulmonare.
nu există dovezi că farmacocinetica ambelor ingrediente din combinație diferă de cea a monosubstanței.
bromhidrat de Fenoterol: absorbție: biodisponibilitatea absolută după administrarea orală este scăzută (aprox. 1.5%).
biodisponibilitatea absolută a fenoterolului după inhalare este de 18, 7%. Absorbția din plămân urmează un curs bifazic. 30% din doza de bromhidrat de fenoterol este absorbită rapid cu un timp de înjumătățire de 11 minute și 70% este absorbită lent cu un timp de înjumătățire de 120 de minute.
distribuție: Fenoterolul se distribuie pe scară largă în organism. Aproximativ 40% din medicament este legat de proteinele plasmatice. În acest model cu 3 compartimente, volumul aparent de distribuție al fenoterolului la starea de echilibru (Vdss) este de aproximativ 189 L (2,7 l/kg).
studiile Non-clinice efectuate la șobolani au arătat că fenoterolul și metaboliții săi nu traversează bariera hematoencefalică.
biotransformare: Fenoterolul suferă un metabolism extins prin conjugare la glucuronide și sulfați la om. După administrarea orală, fenoterolul este metabolizat predominant prin sulfatare. Această inactivare metabolică a compusului părinte începe deja în peretele intestinal.
eliminare: după inhalare prin inhalatorul cu doză măsurată BERODUAL, aproximativ 1% din doza inhalată este excretată sub formă de fenoterol liber în urina de 24 de ore. Pe baza acestor date, biodisponibilitatea sistemică totală a dozelor inhalate de bromhidrat de fenoterol este estimată la 7%. Fenoterolul are un clearance total de 1.8 L/min și un clearance renal de 0, 27 L/min.
parametrii cinetici care descriu dispunerea fenoterolului au fost calculați din concentrațiile plasmatice după administrarea intravenoasă. După administrarea intravenoasă, profilurile concentrației plasmatice în funcție de timp pot fi descrise printr-un model cu 3 compartimente, în care timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 3 ore.
după administrarea orală, radioactivitatea totală excretată în urină a fost de aproximativ 39% din doză, iar radioactivitatea totală excretată în fecale a fost de 40, 2% din doză în decurs de 48 de ore.
bromură de ipratropiu: absorbție: Excreția renală cumulată (0-24 ore) de ipratropiu (compus primar) este sub 1% din doza orală și aproximativ 3 până la 13% din doza inhalată prin inhalatorul cu doză măsurată BERODUAL. Pe baza acestor date, biodisponibilitatea sistemică totală a dozelor orale și inhalatorii de bromură de ipratropiu este estimată la 2% și, respectiv, 7 până la 28%. Luând în considerare acest lucru, porțiunile de doză înghițite de bromură de ipratropiu nu contribuie în mod relevant la expunerea sistemică.
distribuție: parametrii cinetici care descriu distribuția ipratropiului au fost calculați din concentrațiile plasmatice după administrarea intravenoasă. administrație. Se observă o scădere bifazică rapidă a concentrațiilor plasmatice. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru (Vdss) este de aproximativ 176 L (2,4 L/kg). Medicamentul este legat minim (mai puțin de 20%) de proteinele plasmatice.
nu se cunoaște dacă bariera placentară este traversată. Studiile Non-clinice efectuate la șobolani și câini au arătat că Amina quarternară ipratropium nu traversează bariera hematoencefalică.
legarea principalilor metaboliți urinari de receptorul muscarinic este neglijabilă, iar metaboliții trebuie considerați ineficienți.
biotransformare: După administrarea intravenoasă, aproximativ 60% din doză este metabolizată,cea mai mare parte probabil în ficat prin oxidare.
eliminare: timpul de înjumătățire plasmatică al fazei terminale de eliminare este de aproximativ 1,6 ore. Ipratropiul are un clearance total de 2,3 L/min și un clearance renal de 0,9 L/min. Într-un studiu de echilibru al excreției excreția renală cumulativă (6 zile) a radioactivității legate de medicament (inclusiv compusul părinte și toți metaboliții) a reprezentat 9,3% după administrarea orală și 3,2% după inhalare. Radioactivitatea totală excretată prin fecale a fost de 88.5% după administrarea orală și 69,4% după inhalare.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.