Grupa farmakoterapeutyczna: leki adrenergiczne w połączeniu z lekami antycholinergicznymi w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych. Kod ATC: R03AL01.
farmakologia: BERODUAL zawiera dwa aktywne składniki rozszerzające oskrzela: bromek ipratropium, wykazujący działanie antycholinergiczne i bromowodorek fenoterolu, środek beta-adrenergiczny.
bromek Ipratropium jest czwartorzędowym Związkiem amoniowym o właściwościach antycholinergicznych (przywspółczulnych). W badaniach nieklinicznych hamuje odruchy o podłożu błędnym poprzez antagonizowanie działania acetylocholiny, czynnika nadajnika uwalnianego z nerwu błędnego. Leki antycholinergiczne zapobiegają wzrostowi wewnątrzkomórkowego stężenia Ca++, który jest spowodowany interakcją acetylocholiny z receptorem muskarynowym na mięsień gładki oskrzeli. Uwalnianie Ca++ odbywa się za pośrednictwem drugiego systemu komunikatorów składającego się z IP3 (trifosforanu inozytolu) i DAG (diacyloglicerolu).
rozszerzenie oskrzeli po inhalacji bromku ipratropium jest przede wszystkim działaniem miejscowym, specyficznym dla danego miejsca, a nie ogólnoustrojowym.
dowody niekliniczne i kliniczne sugerują brak szkodliwego wpływu bromku ipratropium na wydzielanie śluzówki dróg oddechowych, klirens śluzowo-żółciowy lub wymianę gazową.
bromowodorek fenoterolu jest bezpośrednio działającym środkiem sympatykomimetycznym, selektywnie stymulującym receptory beta2 w zakresie dawek terapeutycznych. Stymulacja receptorów beta1 wchodzi w życie w większym zakresie dawek. Zajęcie receptorów beta2 aktywuje cyklazę adenylową poprzez stymulujące białko Gs.
wzrost cyklicznego AMP aktywuje kinazę białkową a, która następnie fosforyluje białka docelowe w komórkach mięśni gładkich. To z kolei prowadzi do fosforylacji kinazy łańcucha lekkiego miozyny, hamowania hydrolizy fosfoinozydy i otwierania kanałów potasowych aktywowanych wapniem o dużej przewodności.
bromowodorek fenoterolu rozluźnia mięśnie gładkie oskrzeli i naczyń krwionośnych i chroni przed bodźcami skurczowymi oskrzeli, takimi jak histamina, metacholina, zimne powietrze i alergen (wczesna odpowiedź). Po ostrym podaniu hamuje się uwalnianie mediatorów skurczowych oskrzeli i prozapalnych z komórek tucznych. Ponadto wykazano zwiększenie klirensu śluzowo-żółciowego po podaniu dawek fenoterolu (0,6 mg).
wyższe stężenia w osoczu, które są częściej osiągane po podaniu doustnym, a nawet bardziej po podaniu dożylnym, hamują ruchliwość macicy. Również po podaniu większych dawek obserwuje się efekty metaboliczne: lipolizę, glikogenolizę, hiperglikemię i hipokaliemię, która jest spowodowana zwiększonym wychwytem K+głównie do mięśni szkieletowych.
działanie Beta-adrenergiczne na serce, takie jak zwiększenie częstości akcji serca i kurczliwości, jest spowodowane przez działanie naczyniowe fenoterolu, stymulację receptora beta2 serca, a w dawkach ponadterapeutycznych stymulacją receptora beta1. Podobnie jak w przypadku innych leków beta-adrenergicznych, zgłaszano wydłużenie odstępu QTc. Inhalatory z odmierzaną dawką fenoterolu były dyskretne i obserwowane po dawkach większych niż zalecane. Jednak ogólnoustrojowa ekspozycja po podaniu nebulizatorów (UDV, roztwór do inhalacji) może być większa niż w przypadku zalecanych dawek MDI. Znaczenie kliniczne nie zostało ustalone. Drżenie jest częściej obserwowanym działaniem beta-agonistów. W przeciwieństwie do wpływu na mięśnie gładkie oskrzeli, ogólnoustrojowy wpływ na mięśnie szkieletowe β-agonistów zależy od rozwoju tolerancji.
jednoczesne stosowanie tych dwóch substancji czynnych rozszerza oskrzela, wpływając na różne miejsca działania farmakologicznego. Obie substancje czynne uzupełniają się wzajemnie w swoim działaniu spazmolitycznym na mięśnie oskrzeli i umożliwiają szerokie zastosowanie terapeutyczne w dziedzinie zaburzeń oskrzelowo-płucnych związanych z zwężeniem dróg oddechowych. Działanie uzupełniające jest takie, że tylko bardzo niski udział składnika β-adrenergicznego jest potrzebny do uzyskania pożądanego efektu, ułatwiając indywidualne dawkowanie dostosowane do każdego pacjenta z minimalną liczbą działań niepożądanych.
skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo: U pacjentów z astmą i POChP wykazano lepszą skuteczność w porównaniu ze składnikami ipratropium lub fenoterolu. Dwa badania (jedno z pacjentami z astmą, drugie z pacjentami z POChP) wykazały, że BERODUAL jest równie skuteczny jak podwójna dawka fenoterolu podawana bez ipratropium, ale był lepiej tolerowany w badaniach skumulowanej odpowiedzi na dawkę.
w ostrym skurczu oskrzeli BERODUAL jest skuteczny wkrótce po podaniu i dlatego nadaje się również do leczenia ostrych epizodów skurczu oskrzeli.
: Efekt terapeutyczny kombinacji bromku ipratropium i bromowodorku fenoterolu jest wytwarzany przez lokalne działanie w drogach oddechowych. Farmakodynamika rozszerzenia oskrzeli nie jest zatem związana z farmakokinetyką składników aktywnych preparatu.
po inhalacji 10 do 39% dawki zwykle odkłada się w płucach, w zależności od postaci, techniki inhalacji i urządzenia, podczas gdy pozostała część dostarczonej dawki odkłada się w ustniku, jamie ustnej i górnej części dróg oddechowych (gardła). Podobna ilość dawki odkłada się w drogach oddechowych po inhalacji aerozolem odmierzonym z HFA. W szczególności po inhalacji roztworu wodnego za pomocą inhalatora RESPIMAT doświadczalnie obserwuje się ponad 2-krotnie wyższe odkładanie się płuca w porównaniu z inhalatorem aerozolowym odmierzanym. Odkładanie się w jamie ustnej i gardle jest odpowiednio zmniejszone i jest znacznie niższe w przypadku inhalatora RESPIMAT w porównaniu z inhalatorem aerozolowym odmierzanym. Część dawki zdeponowanej w płucach szybko dociera do krążenia (w ciągu kilku minut). Ilość substancji czynnej zdeponowanej w jamie ustnej gardła jest powoli połykana i przechodzi przez przewód pokarmowy. Dlatego ekspozycja ogólnoustrojowa jest funkcją biodostępności zarówno w postaci doustnej, jak i płucnej.
nie ma dowodów na to, że farmakokinetyka obu składników leku złożonego różni się od farmakokinetyki pojedynczej substancji.
bromowodorek fenoterolu: wchłanianie: całkowita biodostępność po podaniu doustnym jest niska (ok. 1.5%).
bezwzględna biodostępność fenoterolu po inhalacji wynosi 18,7%. Wchłanianie z płuc przebiega dwufazowo. 30% dawki bromowodorku fenoterolu jest szybko wchłaniane z okresem półtrwania wynoszącym 11 minut, a 70% jest powoli wchłaniane z okresem półtrwania wynoszącym 120 minut.
Dystrybucja: Fenoterol rozprowadza się szeroko w całym organizmie. Około 40% leku wiąże się z białkami osocza. W tym modelu 3-kompartmentowym pozorna objętość dystrybucji fenoterolu w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosi około 189 L (≈ 2,7 L/kg).
Badania niekliniczne na szczurach wykazały, że fenoterol i jego metabolity nie przenikają przez barierę krew-mózg.
biotransformacja: Fenoterol ulega intensywnemu metabolizmowi przez sprzęganie do glukuronidów i siarczanów u ludzi. Po podaniu doustnym fenoterol jest metabolizowany głównie przez sulfację. Ta metaboliczna inaktywacja związku macierzystego zaczyna się już w ścianie jelita.
eliminacja: po inhalacji za pomocą inhalatora Berodual z odmierzoną dawką około 1% dawki wziewnej jest wydalane w postaci wolnego fenoterolu z 24-godzinnym moczem. Na podstawie tych danych całkowitą ogólnoustrojową biodostępność wziewnych dawek bromowodorku fenoterolu szacuje się na 7%. Fenoterol ma całkowity klirens 1.8 L/min i klirens nerkowy 0, 27 L / min.
parametry kinetyczne opisujące rozmieszczenie fenoterolu obliczono na podstawie stężeń w osoczu po podaniu dożylnym. Po podaniu dożylnym profile stężenia w osoczu w czasie można opisać za pomocą modelu 3-kompartmentowego, przy czym końcowy okres półtrwania wynosi około 3 godzin.
po podaniu doustnym całkowita radioaktywność wydalana z moczem wynosiła około 39% dawki, a całkowita radioaktywność wydalana z kałem wynosiła 40, 2% dawki w ciągu 48 godzin.
bromek Ipratropium: wchłanianie: Skumulowane wydalanie przez nerki (0-24 godziny) ipratropium (związku macierzystego) wynosi poniżej 1% dawki doustnej i około 3 do 13% dawki wziewnej za pomocą inhalatora Berodual z odmierzaną dawką. Na podstawie tych danych całkowitą ogólnoustrojową biodostępność doustnych i wziewnych dawek bromku ipratropium szacuje się odpowiednio na 2% i 7 do 28%. Biorąc to pod uwagę, połknięte porcje bromku ipratropium nie przyczyniają się w istotny sposób do ekspozycji ogólnoustrojowej.
Dystrybucja: parametry kinetyczne opisujące rozmieszczenie ipratropium obliczono na podstawie stężeń w osoczu po IV. administracja. Obserwuje się szybkie dwufazowe zmniejszenie stężenia leku w osoczu. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosi około 176 l (≈ 2,4 l/kg). Lek jest minimalnie (mniej niż 20%) związany z białkami osocza.
nie wiadomo, czy przenika przez barierę łożyskową. Badania niekliniczne na szczurach i psach wykazały, że ipratropium aminy ćwiartkowej nie przenika przez barierę krew-mózg.
Wiązanie głównych metabolitów w moczu z receptorem muskarynowym jest nieistotne, a metabolity należy uznać za nieskuteczne.
biotransformacja: Po podaniu dożylnym około 60% dawki jest metabolizowane, większa część prawdopodobnie w wątrobie przez utlenianie.
eliminacja: okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 1, 6 godziny. Klirens całkowity Ipratropium wynosi 2,3 L / min, a klirens nerkowy 0,9 L / min. W badaniu równowagi wydalania skumulowane wydalanie przez nerki (6 dni) radioaktywności związanej z lekiem (w tym związku macierzystego i wszystkich metabolitów) stanowiło 9, 3% po podaniu doustnym i 3, 2% po inhalacji. Całkowita radioaktywność wydalana z kałem wynosiła 88.5% po podaniu doustnym i 69,4% po inhalacji.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.