farmacotherapeutische groep: Adrenergica in combinatie met anticholinergica voor obstructieve luchtwegaandoeningen. ATC-Code: R03AL01.
farmacologie: BERODUAL bevat twee actieve bronchusverwijdende bestanddelen: ipratropiumbromide, dat een anticholinerge werking vertoont, en fenoterolhydrobromide, een bèta-adrenerge stof.
ipratropiumbromide is een quaternaire ammoniumverbinding met anticholinerge (parasympatholytische) eigenschappen. In niet-klinische studies remt het vagaal gemedieerde reflexen door de werking van acetylcholine, het zendmiddel dat vrijkomt uit de nervus vagus, tegen te werken. Anticholinergica verhinderen de verhoging van intracellular concentratie van ca++ die door interactie van acetylcholine met de muscarinicreceptor op bronchiale vlotte spier wordt veroorzaakt. CA++ release wordt gemedieerd door het tweede messenger systeem bestaande uit IP3 (inositoltrifosfaat) en DAG (diacylglycerol).
de bronchusverwijding na inhalatie van ipratropiumbromide is voornamelijk een lokaal, locatiespecifiek effect, niet een systemisch effect.
niet-klinische en klinische aanwijzingen wijzen niet op een schadelijk effect van ipratropiumbromide op de slijmsecretie, mucociliaire klaring of gasuitwisseling in de luchtwegen.
fenoterolhydrobromide is een direct werkend sympathicomimetisch agens, dat bèta-2-receptoren in het therapeutische doseringsbereik selectief stimuleert. De stimulatie van beta1-receptoren treedt in werking bij een hoger dosisbereik. Bezetting van bèta-2-receptoren activeert adenylcyclase via een stimulerend Gs-eiwit.
de toename van cyclisch AMP activeert eiwitkinase A, dat vervolgens doeleiwitten fosforyleert in gladde spiercellen. Dit leidt op zijn beurt tot de phosphorylation van myosin lichte kettingkinase, remming van phosphoinositide hydrolyse, en het openen van groot-geleidbaarheid calcium-geactiveerde kaliumkanalen.
fenoterolhydrobromide ontspant bronchiale en vasculaire gladde spieren en beschermt tegen bronchoconstrictieve stimuli zoals histamine, methacholine, koude lucht en allergeen (vroege respons). Na acute toediening wordt de afgifte van bronchoconstrictieve en pro-inflammatoire mediatoren uit mestcellen geremd. Verder is een toename van de mucociliaire klaring aangetoond na toediening van doses fenoterol (0,6 mg).
hogere plasmaconcentraties, die vaker bij orale of zelfs bij intraveneuze toediening worden bereikt, remmen de motiliteit van de baarmoeder. Ook bij hogere doses worden metabole effecten waargenomen: lipolyse, glycogenolyse, hyperglykemie en hypokaliëmie, dit laatste veroorzaakt door verhoogde K+-opname voornamelijk in de skeletspieren.
bèta-adrenerge effecten op het hart, zoals verhoging van de hartslag en contractiliteit, worden veroorzaakt door de vasculaire effecten van fenoterol, stimulatie van de cardiale bèta-2-receptor en bij supratherapeutische doses door stimulatie van de bèta-1-receptor. Net als bij andere bèta-adrenerge middelen is QTc-verlenging gemeld. Voor fenoterol afgemeten dosisinhalatoren waren deze discreet en waargenomen bij hogere doses dan aanbevolen. De systemische blootstelling na toediening met vernevelaars (UDV ‘ s, oplossing voor inhalatie) kan echter hoger zijn dan bij de aanbevolen MDI-doses. De klinische significantie is niet vastgesteld. Tremor is een vaker waargenomen effect van bèta-agonisten. In tegenstelling tot de effecten op de bronchiale gladde spier, zijn de systemische effecten op de skeletspieren van β-agonisten afhankelijk van de ontwikkeling van tolerantie.
gelijktijdig gebruik van deze twee werkzame bestanddelen verwijdt de bronchiën door verschillende farmacologische werkingsplaatsen te beïnvloeden. De twee werkzame stoffen vullen elkaar dus aan in hun spasmolytische werking op de bronchiale spieren en maken een breed therapeutisch gebruik mogelijk op het gebied van bronchopulmonale aandoeningen die gepaard gaan met vernauwing van de luchtwegen. De aanvullende werking is zodanig dat slechts een zeer klein deel van de β-adrenerge component nodig is om het gewenste effect te verkrijgen, waardoor de individuele dosering, aangepast aan elke patiënt met een minimum aan bijwerkingen, wordt vergemakkelijkt.
klinische werkzaamheid en veiligheid: Bij patiënten met astma en COPD werd een betere werkzaamheid aangetoond in vergelijking met de bestanddelen ipratropium of fenoterol. Twee studies (één met astmapatiënten, één met COPD-patiënten) hebben aangetoond dat BERODUAL even werkzaam is als het dubbele van de dosis fenoterol toegediend zonder ipratropium, maar beter werd verdragen in cumulatieve dosisresponsstudies.
bij acute bronchoconstrictie is BERODUAL kort na toediening werkzaam en is daarom ook geschikt voor de behandeling van acute episoden van bronchospasme.
farmacokinetiek: Het therapeutische effect van de combinatie ipratropiumbromide en fenoterolhydrobromide wordt geproduceerd door een lokale werking in de luchtwegen. De farmacodynamiek van bronchodilatatie is daarom niet gerelateerd aan de farmacokinetiek van de actieve bestanddelen van het preparaat.
na inhalatie wordt in het algemeen 10 tot 39% van een dosis gedeponeerd in de longen, afhankelijk van de formulering, de inhalatietechniek en het hulpmiddel, terwijl de rest van de afgegeven dosis wordt gedeponeerd in het mondstuk, de mond en het bovenste deel van de luchtwegen (orofarynx). Een vergelijkbare hoeveelheid van de dosis wordt gedeponeerd in de luchtwegen na inhalatie door middel van gemeten aerosol met HFA. Met name na inhalatie van de waterige oplossing via de RESPIMAT-inhalator wordt experimenteel een meer dan twee keer hogere longdepositie waargenomen in vergelijking met de gemeten aerosol-inhalator. De orofaryngeale afzetting is overeenkomstig afgenomen en is significant lager voor de RESPIMAT-inhalator in vergelijking met de gemeten aërosolinhalator. Het gedeelte van de dosis dat in de longen wordt afgezet, bereikt de bloedsomloop snel (binnen enkele minuten). De hoeveelheid van de werkzame stof die in de orofarynx wordt afgezet, wordt langzaam doorgeslikt en passeert het maagdarmkanaal. Daarom is de systemische blootstelling een functie van zowel orale als longbeschikbaarheid.
er zijn geen aanwijzingen dat de farmacokinetiek van beide bestanddelen in de combinatie verschilt van die van de mono-stof.
fenoterolhydrobromide: absorptie: de absolute biologische beschikbaarheid na orale toediening is laag (ca. 1.5%).
de absolute biologische beschikbaarheid van fenoterol na inhalatie is 18,7%. Absorptie vanuit de longen volgt een bifasisch verloop. 30% van de fenoterolhydrobromidedosis wordt snel geabsorbeerd met een halfwaardetijd van 11 minuten en 70% wordt langzaam geabsorbeerd met een halfwaardetijd van 120 minuten.
distributie: Fenoterol verspreidt zich wijd over het hele lichaam. Ongeveer 40% van het geneesmiddel is gebonden aan plasma-eiwitten. In dit 3-compartimentmodel is het schijnbare verdelingsvolume van fenoterol bij steady state (vdss) ongeveer 189 L (≈ 2,7 L/kg).
niet-klinische studies met ratten toonden aan dat fenoterol en zijn metabolieten de bloed-hersenbarrière niet passeren.
biotransformatie: Fenoterol wordt bij mensen uitgebreid gemetaboliseerd door conjugatie aan glucuroniden en sulfaten. Na orale toediening wordt fenoterol voornamelijk gemetaboliseerd door sulfatie. Deze metabole inactivatie van de moederverbinding begint al in de darmwand.
eliminatie: na inhalatie via de BERODUAL metered dose inhalator wordt ongeveer 1% van een geïnhaleerde dosis uitgescheiden als vrij fenoterol in de 24-uurs urine. Op basis van deze gegevens wordt de totale systemische biologische beschikbaarheid van geïnhaleerde doses fenoterolhydrobromide geschat op 7%. Fenoterol heeft een totale klaring van 1.8 L / min en een renale klaring van 0,27 L / min.
kinetische parameters die de dispositie van fenoterol beschrijven, werden berekend op basis van plasmaconcentraties na i.v. toediening. Na intraveneuze toediening kunnen plasmaconcentratie-tijdprofielen worden beschreven met een 3-compartimentenmodel, waarbij de terminale halfwaardetijd ongeveer 3 uur is.
na orale toediening was de totale radioactiviteit uitgescheiden in de urine ongeveer 39% van de dosis en de totale radioactiviteit uitgescheiden in de feces was 40,2% van de dosis binnen 48 uur.
ipratropiumbromide: absorptie: De cumulatieve renale excretie (0-24 uur) van ipratropium (moederverbinding) is minder dan 1% van een orale dosis en ongeveer 3 tot 13% van een geïnhaleerde dosis via de BERODUAL metered dose inhalator. Op basis van deze gegevens wordt de totale systemische biologische beschikbaarheid van orale en geïnhaleerde doses ipratropiumbromide geschat op respectievelijk 2% en 7 tot 28%. Rekening houdend met dit alles dragen ingeslikte dosisgedeelten van ipratropiumbromide niet relevant bij aan de systemische blootstelling.Distributie: de kinetische parameters die de dispositie van ipratropium beschrijven, zijn berekend op basis van plasmaconcentraties na i.v. administratie. Er wordt een snelle bifasische daling van de plasmaconcentraties waargenomen. Het schijnbare distributievolume bij steady-state (vdss) is ongeveer 176 L (≈ 2,4 L/kg). Het medicijn is minimaal (minder dan 20%) gebonden aan plasma-eiwitten.
het is niet bekend of de placentabarrière wordt overschreden. Niet-klinische studies met ratten en honden toonden aan dat het Kwartaire amine ipratropium de bloed-hersenbarrière niet passeert.
de Binding van de belangrijkste urinaire metabolieten aan de muscarinereceptor is verwaarloosbaar en de metabolieten moeten als ineffectief worden beschouwd.
biotransformatie: Na intraveneuze toediening wordt ongeveer 60% van een dosis gemetaboliseerd,waarschijnlijk het grootste deel in de lever door oxidatie.Eliminatie: de halfwaardetijd van de terminale eliminatiefase is ongeveer 1,6 uur. Ipratropium heeft een totale klaring van 2,3 L/min en een renale klaring van 0,9 L / min. In een excretiebalansstudie bedroeg de cumulatieve renale excretie (6 dagen) van geneesmiddelgerelateerde radioactiviteit (inclusief de oorspronkelijke verbinding en alle metabolieten) 9,3% na orale toediening en 3,2% na inhalatie. De totale radioactiviteit die via de faeces werd uitgescheiden was 88.5% Na orale toediening en 69,4% na inhalatie.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.