Farmakoterápiás csoport: Adrenergikumok antikolinerg szerekkel kombinálva obstruktív légúti betegségek esetén. ATC-kód: R03AL01.
farmakológia: a BERODUAL két aktív hörgőtágító összetevőt tartalmaz: antikolinerg hatású ipratropium-bromidot és béta-adrenerg hatású fenoterol-hidrobromidot.
az Ipratropium-bromid antikolinerg (paraszimpatolitikus) tulajdonságokkal rendelkező kvaterner ammóniumvegyület. Nem klinikai vizsgálatokban a vagus idegből felszabaduló transzmitter anyag, az acetilkolin hatásának antagonizálásával gátolja a vagálisan közvetített reflexeket. Az antikolinerg szerek megakadályozzák a Ca++ intracelluláris koncentrációjának növekedését, amelyet az acetilkolin kölcsönhatása okoz a muszkarin receptorral a hörgők simaizomán. A Ca++ felszabadulást a második messenger rendszer közvetíti, amely IP3-ból (inozitol-trifoszfát) és DAG-ból (diacil-glicerin) áll.
az ipratropium-bromid belégzését követő hörgőtágulás elsősorban helyi, helyspecifikus hatás, nem szisztémás.
nem klinikai és klinikai bizonyítékok arra utalnak, hogy az ipratropium-bromid nem gyakorol káros hatást a légutak nyálkahártyájára, a mucociliaris clearance-re vagy a gázcserére.
a Fenoterol-hidrobromid közvetlen hatású szimpatomimetikus szer, szelektíven stimulálja a béta2-receptorokat a terápiás dózistartományban. A béta1-receptorok stimulálása nagyobb dózistartományban lép életbe. A béta2-receptorok elfoglalása stimuláló GS-fehérjén keresztül aktiválja az adenil-ciklázt.
a ciklikus AMP növekedése aktiválja a protein-kináz A-t, amely aztán foszforilálja a célfehérjéket a simaizomsejtekben. Ez viszont a miozin könnyű lánc kináz foszforilációjához, a foszfoinozitid hidrolízisének gátlásához, valamint a nagy vezetőképességű kalciummal aktivált káliumcsatornák megnyitásához vezet.
a Fenoterol-hidrobromid ellazítja a hörgő-és érrendszeri simaizomot, és véd a hörgőszűkítő ingerektől, mint például a hisztamin, a metakolin, a hideg levegő és az allergén (korai válasz). Akut alkalmazás után a hízósejtekből a bronchokonstrikciós és gyulladásgátló mediátorok felszabadulása gátolt. Továbbá kimutatták a mucociliáris clearance növekedését fenoterol dózisok (0,6 mg) beadása után.
a magasabb plazmakoncentrációk, amelyeket gyakrabban érnek el orális, vagy még inkább intravénás alkalmazás esetén, gátolják a méh motilitását. Magasabb dózisok esetén metabolikus hatásokat is megfigyelnek: lipolízist, glikogenolízist, hyperglykaemiát és hypokalaemiát, mely utóbbiakat a k+-felvétel fokozódása okozza, elsősorban a vázizomban.
a szívre gyakorolt béta-adrenerg hatásokat, mint például a szívfrekvencia növekedését és a kontraktilitást a fenoterol érrendszeri hatásai, a szív béta2-receptor stimulációja, valamint a terápiás dózisok feletti béta1-receptor stimuláció okozza. Más béta-adrenerg szerekhez hasonlóan QTc-megnyúlást is jelentettek. A fenoterol adagolású inhalátorok esetében ezek különállóak voltak, és az ajánlottnál magasabb dózisoknál figyelhetők meg. A porlasztókkal (UDVs, inhalációs oldat) történő alkalmazást követően azonban a szisztémás expozíció magasabb lehet, mint az ajánlott MDI dózisok esetén. Klinikai jelentőségét nem állapították meg. A Tremor a béta-agonisták gyakrabban megfigyelt hatása. A hörgő simaizomra gyakorolt hatásoktól eltérően a vázizomzatra gyakorolt szisztémás hatások a perifériás agonisták esetében a tolerancia kialakulásának vannak kitéve.
e két hatóanyag egyidejű alkalmazása tágítja a hörgőket azáltal, hogy befolyásolja a különböző farmakológiai hatáshelyeket. A két hatóanyag tehát kiegészíti egymást a hörgő izmokra gyakorolt görcsoldó hatásukban, és széles körű terápiás alkalmazást tesz lehetővé a légutak szűkületével járó bronchopulmonalis rendellenességek területén. A komplementer hatás olyan, hogy a kívánt hatás eléréséhez csak nagyon kis hányadára van szükség a CA-adrenerg komponensnek, megkönnyítve az egyes betegek számára megfelelő egyedi adagolást, minimális mellékhatásokkal.
klinikai hatásosság és biztonságosság: Asztmában és COPD-ben szenvedő betegeknél az ipratropium vagy a fenoterol összetevőihez képest jobb hatásosságot mutattak ki. Két tanulmány (az egyik asztmás betegekkel, az egyik COPD-s betegekkel) kimutatta, hogy a BERODUAL ugyanolyan hatékony, mint az ipratropium nélkül beadott fenoterol dózisának kétszerese, de jobban tolerálható volt kumulatív dózis-válasz vizsgálatokban.
akut bronchokonstrikció esetén a BERODUAL röviddel a beadás után hatásos, ezért alkalmas akut bronchospasmus epizódok kezelésére is.
farmakokinetika: Az ipratropium-bromid és a fenoterol-hidrobromid kombinációjának terápiás hatását a légutak helyi hatása okozza. A bronchodilatáció farmakodinamikája ezért nem kapcsolódik a készítmény aktív összetevőinek farmakokinetikájához.
belégzést követően az adag 10-39% – a általában a tüdőben rakódik le, a készítménytől, az inhalációs technikától és az eszköztől függően, míg a beadott adag fennmaradó része a szájrészben, a szájban és a légutak felső részén (oropharynx) helyezkedik el. Hasonló mennyiségű dózis rakódik le a légutakban a HFA-val mért aeroszol belélegzése után. Különösen a vizes oldatnak a RESPIMAT inhalátoron keresztül történő belégzése után, kísérletileg több mint 2-szer nagyobb tüdőlerakódást figyeltünk meg a kimért aeroszolos inhalátorhoz képest. Az oropharyngealis lerakódás ennek megfelelően csökken, és a RESPIMAT inhalátor esetében lényegesen alacsonyabb, mint az adagolt aeroszolos inhalátor esetében. A tüdőben lerakódott adag gyorsan (perceken belül) eléri a keringést. Az oropharynxben lerakódott hatóanyag mennyisége lassan lenyelhető, és áthalad a gyomor-bél traktuson. Ezért a szisztémás expozíció mind az orális, mind a tüdő biohasznosulásának függvénye.
nincs bizonyíték arra, hogy a kombináció mindkét összetevőjének farmakokinetikája eltérne a monoanyag farmakokinetikájától.
Fenoterol-hidrobromid: felszívódás: orális alkalmazást követően az abszolút biohasznosulás alacsony(kb. 1.5%).
a fenoterol abszolút biohasznosulása inhalációt követően 18,7%. A tüdőből történő felszívódás kétfázisú folyamatot követ. A fenoterol-hidrobromid adag 30% – a gyorsan felszívódik, felezési ideje 11 perc, 70%-a lassan felszívódik, felezési ideje 120 perc.
Eloszlás: a Fenoterol széles körben eloszlik az egész testben. A gyógyszer körülbelül 40% – a kötődik a plazmafehérjékhez. Ebben a 3-rekeszes modellben a fenoterol látszólagos eloszlási térfogata egyensúlyi állapotban (vdss) körülbelül 189 L (2,7 l/kg).
patkányokon végzett nem klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a fenoterol és metabolitjai nem jutnak át a vér-agy gáton.
biotranszformáció: Emberben a Fenoterol glükuronidokkal és szulfátokkal való konjugáció révén kiterjedt metabolizmuson megy keresztül. Szájon át történő alkalmazást követően a fenoterol elsősorban szulfatáció útján metabolizálódik. Az anyavegyület ezen metabolikus inaktiválása már a bélfalban kezdődik.
elimináció: BERODUAL adagolt inhalátorral történő belégzés után a belélegzett adag körülbelül 1%-A ürül szabad fenoterol formájában a 24 órás vizelettel. Ezen adatok alapján a fenoterol-hidrobromid inhalációs dózisainak teljes szisztémás biohasznosulása 7% – ra becsülhető. A Fenoterol teljes clearance-e 1.8 L/perc, renális clearance 0,27 L/perc.
a fenoterol diszpozícióját leíró kinetikai paramétereket az intravénás alkalmazás utáni plazmakoncentrációkból számították ki. Intravénás alkalmazást követően a plazmakoncentráció-idő profilokat 3-kompartment modellel lehet leírni, ahol a terminális felezési idő körülbelül 3 óra.
szájon át történő alkalmazást követően a vizelettel kiválasztódó teljes radioaktivitás a dózis körülbelül 39% – A, a széklettel kiválasztódó teljes radioaktivitás pedig a dózis 40, 2% – a volt 48 órán belül.
Ipratropium-bromid: felszívódás: Az ipratropium (anyavegyület) kumulatív renális kiválasztása (0-24 óra) az orális adag 1% – A, és a Berodual adagolt inhalátoron keresztül belélegzett adag körülbelül 3-13% – a alatt van. Ezen adatok alapján az ipratropium-bromid orális és inhalációs dózisainak teljes szisztémás biohasznosulása 2% – ra, illetve 7-28% – ra becsülhető. Ezt figyelembe véve az ipratropium-bromid lenyelt dózisrészei nem járulnak hozzá releváns módon a szisztémás expozícióhoz.
Eloszlás: az ipratropium diszpozícióját leíró kinetikai paramétereket az i.v. utáni plazmakoncentrációkból számítottuk ki. adminisztráció. A plazmakoncentráció gyors kétfázisú csökkenése figyelhető meg. A látszólagos megoszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban (vdss) körülbelül 176 L (2, 4 L/kg). A gyógyszer minimálisan (kevesebb, mint 20%) kötődik a plazmafehérjékhez.
nem ismert, hogy a placentán áthaladt-e a gát. Patkányokkal és kutyákkal végzett nem klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a negyedrendű amin ipratropium nem jut át a vér-agy gáton.
a vizelet fő metabolitjainak a muszkarin receptorhoz való kötődése elhanyagolható, és a metabolitokat hatástalannak kell tekinteni.
biotranszformáció: Intravénás alkalmazás után a dózis körülbelül 60% – a metabolizálódik,a fő rész valószínűleg a májban oxidáció útján.
elimináció: a terminális eliminációs fázis felezési ideje körülbelül 1, 6 óra. Az Ipratropium teljes clearance-e 2,3 L/perc, a renális clearance pedig 0,9 L / perc. Egy excretio balance vizsgálatban a gyógyszerrel összefüggő radioaktivitás (beleértve az anyavegyületet és az összes metabolitot) kumulatív renalis excretiója (6 nap) 9,3% volt orális alkalmazás után és 3,2% inhaláció után. A széklettel kiválasztódó teljes radioaktivitás 88 volt.5% orális adagolás után és 69,4% inhaláció után.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.