Classe pharmacothérapeutique: Adrénergiques en association avec des anticholinergiques pour les maladies obstructives des voies respiratoires. Code ATC : R03AL01.
Pharmacologie : BERODUAL contient deux ingrédients bronchodilatateurs actifs : le bromure d’ipratropium, présentant un effet anticholinergique et le bromhydrate de fénotérol, un agent bêta-adrénergique.
Le bromure d’ipratropium est un composé d’ammonium quaternaire aux propriétés anticholinergiques (parasympatholytiques). Dans les études non cliniques, il inhibe les réflexes à médiation vagale en antagonisant l’action de l’acétylcholine, l’agent émetteur libéré du nerf vague. Les anticholinergiques empêchent l’augmentation de la concentration intracellulaire de Ca ++ qui est causée par l’interaction de l’acétylcholine avec le récepteur muscarinique sur le muscle lisse bronchique. La libération de Ca++ est médiée par le deuxième système messager composé d’IP3 (inositol triphosphate) et de DAG (diacylglycérol).
La bronchodilatation consécutive à l’inhalation de bromure d’ipratropium est principalement un effet local, spécifique au site, et non systémique.
Les données non cliniques et cliniques ne suggèrent aucun effet délétère du bromure d’ipratropium sur la sécrétion muqueuse des voies respiratoires, la clairance mucociliaire ou l’échange gazeux.
Le bromhydrate de fénotérol est un agent sympathomimétique à action directe, stimulant sélectivement les récepteurs béta2 dans la gamme de doses thérapeutiques. La stimulation des récepteurs béta1 entre en vigueur à une plage de doses plus élevée. L’occupation des récepteurs béta2 active l’adényl cyclase via une protéine Gs stimulatrice.
L’augmentation de l’AMP cyclique active la protéine kinase A qui phosphoryle ensuite les protéines cibles dans les cellules musculaires lisses. Cela conduit à la phosphorylation de la kinase de la chaîne légère de la myosine, à l’inhibition de l’hydrolyse des phosphoinositides et à l’ouverture de canaux potassiques activés par le calcium à grande conductance.
L’hydrobromure de fénotérol détend les muscles lisses bronchiques et vasculaires et protège contre les stimuli bronchoconstricteurs tels que l’histamine, la méthacholine, l’air froid et l’allergène (réponse précoce). Après administration aiguë, la libération de médiateurs bronchoconstricteurs et pro-inflammatoires des mastocytes est inhibée. De plus, une augmentation de la clairance mucociliaire a été démontrée après administration de doses de fénotérol (0,6 mg).
Des concentrations plasmatiques plus élevées, qui sont plus fréquemment atteintes par voie orale, ou plus encore par voie intraveineuse, inhibent la motilité utérine. Également à des doses plus élevées, des effets métaboliques sont observés: lipolyse, glycogénolyse, hyperglycémie et hypokaliémie, cette dernière provoquée par une augmentation de l’absorption de K + – principalement dans le muscle squelettique.
Les effets bêta-adrénergiques sur le cœur, tels que l’augmentation de la fréquence cardiaque et de la contractilité, sont causés par les effets vasculaires du fénotérol, la stimulation cardiaque des récepteurs bêta-2 et, à des doses suprathérapeutiques, par la stimulation des récepteurs bêta-1. Comme avec d’autres agents bêta-adrénergiques, des prolongements de l’intervalle QTc ont été rapportés. Pour les inhalateurs-doseurs à fénotérol, ces effets étaient discrets et observés à des doses plus élevées que celles recommandées. Cependant, l’exposition systémique après administration avec des nébuliseurs (UDVs, solution pour inhalation) peut être plus élevée qu’avec les doses recommandées de MDI. La signification clinique n’a pas été établie. Le tremblement est un effet plus fréquemment observé chez les bêta-agonistes. Contrairement aux effets sur le muscle lisse bronchique, les effets systémiques sur le muscle squelettique des β-agonistes sont soumis au développement de la tolérance.
L’utilisation simultanée de ces deux principes actifs dilate les bronches en affectant différents sites d’action pharmacologiques. Les deux principes actifs se complètent ainsi dans leur action spasmolytique sur les muscles bronchiques et permettent une large utilisation thérapeutique dans le domaine des troubles bronchopulmonaires associés à une constriction des voies respiratoires. L’action complémentaire est telle que seule une très faible proportion du composant β-adrénergique est nécessaire pour obtenir l’effet désiré, facilitant une posologie individuelle adaptée à chaque patient présentant un minimum d’effets indésirables.
Efficacité clinique et innocuité: Chez les patients souffrant d’asthme et de BPCO, une meilleure efficacité par rapport à ses composants ipratropium ou fénotérol a été démontrée. Deux études (l’une avec des patients asthmatiques, l’autre avec des patients atteints de BPCO) ont montré que BERODUAL est aussi efficace que le double de la dose de fénotérol administrée sans ipratropium, mais qu’il était mieux toléré dans les études de dose-réponse cumulative.
Dans la bronchoconstriction aiguë, BERODUAL est efficace peu de temps après l’administration et convient donc également au traitement des épisodes aigus de bronchospasme.
Pharmacocinétique: L’effet thérapeutique de la combinaison bromure d’ipratropium et bromhydrate de fénotérol est produit par une action locale dans les voies respiratoires. La pharmacodynamique de la bronchodilatation n’est donc pas liée à la pharmacocinétique des constituents actifs de la préparation.
Après inhalation, 10 à 39% d’une dose est généralement déposée dans les poumons, selon la formulation, la technique d’inhalation et le dispositif, tandis que le reste de la dose délivrée est déposé dans l’embout buccal, la bouche et la partie supérieure des voies respiratoires (oropharynx). Une quantité similaire de la dose est déposée dans les voies respiratoires après inhalation par aérosol dosé avec HFA. En particulier, après inhalation de la solution aqueuse via l’inhalateur RESPIMAT, un dépôt pulmonaire plus de 2 fois plus élevé est observé expérimentalement par rapport à l’inhalateur aérosol dosé. Le dépôt oropharyngé est en conséquence diminué et est significativement plus faible pour l’inhalateur RESPIMAT que pour l’inhalateur aérosol dosé. La partie de la dose déposée dans les poumons atteint rapidement la circulation (en quelques minutes). La quantité de substance active déposée dans l’oropharynx est lentement avalée et passe dans le tractus gastro-intestinal. Par conséquent, l’exposition systémique est fonction de la biodisponibilité orale et pulmonaire.
Rien ne prouve que la pharmacocinétique des deux ingrédients de l’association diffère de celle de la mono-substance.
Bromhydrate de fénotérol : Absorption : La biodisponibilité absolue après administration orale est faible (env. 1.5%).
La biodisponibilité absolue du fénotérol après inhalation est de 18,7 %. L’absorption par le poumon suit un cours biphasique. 30% de la dose de bromhydrate de fénotérol est rapidement absorbée avec une demi-vie de 11 minutes et 70% est lentement absorbée avec une demi-vie de 120 minutes.
Distribution: Le fénotérol se distribue largement dans tout le corps. Environ 40% du médicament sont liés aux protéines plasmatiques. Dans ce modèle à 3 compartiments, le volume apparent de distribution du fénotérol à l’état d’équilibre (Vdss) est d’environ 189 L (≈ 2,7 L/kg).
Des études non cliniques sur des rats ont révélé que le fénotérol et ses métabolites ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique.
Biotransformation: Le fénotérol subit un métabolisme extensif par conjugaison aux glucuronides et aux sulfates chez l’homme. Après administration orale, le fénotérol est métabolisé principalement par sulfatation. Cette inactivation métabolique du composé parent commence déjà dans la paroi intestinale.
Élimination: Après inhalation par l’inhalateur-doseur BERODUAL, environ 1% de la dose inhalée est excrétée sous forme de fénotérol libre dans l’urine de 24 heures. Sur la base de ces données, la biodisponibilité systémique totale des doses inhalées de bromhydrate de fénotérol est estimée à 7%. Le fénotérol a une clairance totale de 1.8 L/min et une clairance rénale de 0,27 L /min.
Les paramètres cinétiques décrivant la disposition du fénotérol ont été calculés à partir des concentrations plasmatiques après administration intraveineuse. Après administration intraveineuse, les profils concentration-temps plasmatique peuvent être décrits par un modèle à 3 compartiments, la demi-vie terminale étant d’environ 3 heures.
Après administration orale, la radioactivité totale excrétée dans les urines était d’environ 39 % de la dose et la radioactivité totale excrétée dans les fèces était de 40,2 % de la dose dans les 48 heures.
Bromure d’Ipratropium : Absorption: L’excrétion rénale cumulée (0-24 heures) d’ipratropium (composé parent) est inférieure à 1% d’une dose orale et d’environ 3 à 13% d’une dose inhalée via un inhalateur doseur BERODUAL. Sur la base de ces données, la biodisponibilité systémique totale des doses orales et inhalées de bromure d’ipratropium est estimée à 2% et 7 à 28% respectivement. Compte tenu de cela, les portions de dose avalées de bromure d’ipratropium ne contribuent pas de manière pertinente à l’exposition systémique.Distribution
: Les paramètres cinétiques décrivant la disposition de l’ipratropium ont été calculés à partir des concentrations plasmatiques après i.v. administration. Une baisse biphasique rapide des concentrations plasmatiques est observée. Le volume apparent de distribution à l’état d’équilibre (Vdss) est d’environ 176 L (≈ 2,4 L/kg). Le médicament est lié de manière minimale (moins de 20%) aux protéines plasmatiques.
On ne sait pas si la barrière placentaire est franchie. Des études non cliniques sur des rats et des chiens ont révélé que l’amine quarternaire ipratropium ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.
La liaison des principaux métabolites urinaires au récepteur muscarinique est négligeable et les métabolites doivent être considérés comme inefficaces.
Biotransformation: Après administration intraveineuse environ 60% d’une dose est métabolisée, la majeure partie probablement dans le foie par oxydation.
Élimination : La demi-vie de la phase terminale d’élimination est d’environ 1,6 heure. L’ipratropium a une clairance totale de 2,3 L / min et une clairance rénale de 0,9 L / min. Dans une étude de bilan d’excrétion, l’excrétion rénale cumulée (6 jours) de radioactivité liée au médicament (y compris le composé parent et tous les métabolites) représentait 9,3% après administration orale et 3,2 % après inhalation. La radioactivité totale excrétée par les fèces était de 88.5% après administration orale et 69,4% après inhalation.

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