Farmakoterapeuttinen ryhmä: adrenergiset lääkkeet yhdessä antikolinergisten lääkkeiden kanssa Obstruktiivisten hengitystiesairauksien hoidossa. ATC-koodi: R03AL01.
farmakologia: BERODUAL sisältää kahta vaikuttavaa keuhkoputkia laajentavaa ainetta: ipratropiumbromidia, jolla on antikolinerginen vaikutus, ja fenoterolihydrobromidia, joka on beeta-adrenerginen aine.
ipratropiumbromidi on kvaternaarinen ammoniumyhdiste, jolla on antikolinergisiä (parasympatolyyttisiä) ominaisuuksia. Ei-kliinisissä tutkimuksissa se estää vagaalisesti välittyviä refleksejä antagonisoimalla vagushermosta vapautuvan lähettimen asetyylikoliinin toimintaa. Antikolinergit estävät Ca++: n solunsisäisen pitoisuuden kasvua, joka johtuu asetyylikoliinin vuorovaikutuksesta keuhkoputkien sileän lihaksen muskariinireseptorin kanssa. Ca++ – vapautumista välittää toinen messenger-järjestelmä, joka koostuu IP3: sta (inositolitrifosfaatista) ja dag: stä (diasyyliglyserolista).
ipratropiumbromidin hengittämisen aiheuttama keuhkoputkia laajentava vaikutus on ensisijaisesti paikallinen, paikkaspesifinen, ei systeeminen.
ei-kliiniset ja kliiniset todisteet viittaavat siihen, että ipratropiumbromidilla ei ole haitallista vaikutusta hengitysteiden limakalvojen eritykseen, mukociliary-puhdistumaan tai kaasunvaihtoon.
Fenoterolihydrobromidi on suoravaikutteinen sympatomimeettinen aine, joka stimuloi selektiivisesti beeta2-reseptoreita terapeuttisilla annoksilla. Beeta1-reseptorien stimulaatio tulee voimaan suuremmalla annosalueella. Beeta2-reseptorien miehitys aktivoi adenyylisyklaasia stimuloivan GS-proteiinin välityksellä.
syklisen AMP: n lisääntyminen aktivoi proteiinikinaasi A: ta, joka fosforyloi kohdeproteiineja sileissä lihassoluissa. Tämä puolestaan johtaa myosiinin kevytketjukinaasin fosforylaatioon, fosfoinositidin hydrolyysin estymiseen ja suurkonduktanssisten kalsiumaktivoitujen kaliumkanavien avautumiseen.
Fenoterolihydrobromidi rentouttaa keuhkoputkien ja verisuonten sileää lihasta ja suojaa keuhkoputkien supistumista aiheuttavilta ärsykkeiltä, kuten histamiinilta, metakoliinilta, kylmältä ilmalta ja allergeenilta (varhainen vaste). Akuutin annostelun jälkeen keuhkoputkien supistumisen ja proinflammatoristen välittäjäaineiden vapautuminen syöttösoluista estyy. Lisäksi fenoteroliannosten (0, 6 mg) antamisen jälkeen on osoitettu suurentuneen mukociliary-puhdistuma.
suuremmat plasmapitoisuudet, jotka saavutetaan useammin suun kautta tai vielä useammin laskimonsisäisesti, estävät kohdun motiliteettia. Myös suuremmilla annoksilla havaitaan metabolisia vaikutuksia: lipolyysiä, glykogenolyysiä, hyperglykemiaa ja hypokalemiaa, joista jälkimmäinen johtuu lisääntyneestä k+-soluunotosta pääasiassa luurankolihaksiin.
beeta-adrenergiset vaikutukset sydämeen, kuten sykkeen nopeutuminen ja supistumiskyky, johtuvat fenoterolin verisuonivaikutuksista, sydämen beeta2-reseptoristimulaatiosta ja supraterapeuttisilla annoksilla beeta1-reseptoristimulaatiosta. Kuten muidenkin beeta-adrenergisten lääkeaineiden käytön yhteydessä, QTc-ajan pitenemistä on raportoitu. Fenoteroliannossumuttimissa nämä olivat erillisiä annoksia ja niitä havaittiin suositeltua suuremmilla annoksilla. Systeeminen altistus sumuttimien (UDVs, inhalaatioliuos) käytön jälkeen saattaa kuitenkin olla suurempi kuin suositelluilla MDI-annoksilla. Kliinistä merkitystä ei ole vahvistettu. Vapina on beeta-agonistien useammin havaittu vaikutus. Toisin kuin vaikutukset keuhkoputken sileään lihakseen, β-agonistien systeemiset vaikutukset luustolihaksiin riippuvat toleranssin kehittymisestä.
näiden kahden vaikuttavan aineen samanaikainen käyttö laajentaa keuhkoputkia vaikuttamalla erilaisiin farmakologisiin vaikutuskohtiin. Nämä kaksi vaikuttavaa ainetta täydentävät siten toisiaan spasmolyyttisessä vaikutuksessaan keuhkoputken lihaksiin ja mahdollistavat laajan terapeuttisen käytön hengitysteiden ahtautumiseen liittyvien bronkopulmonaalisten häiriöiden alalla. Täydentävä vaikutus on sellainen, että halutun vaikutuksen aikaansaamiseksi tarvitaan vain hyvin pieni osuus β-adrenergisesta komponentista, mikä helpottaa kullekin potilaalle sopivaa yksilöllistä annostusta mahdollisimman vähäisin haittavaikutuksin.
kliininen teho ja turvallisuus: Astmaa ja keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla osoitettiin parempi teho kuin sen komponenteilla ipratropiumilla tai fenoterolilla. Kahdessa tutkimuksessa (toisessa astmapotilailla, toisessa keuhkoahtaumatautipotilailla) BERODUAL on yhtä tehokas kuin kaksinkertainen fenoteroliannos ilman ipratropiumia, mutta kumulatiivisissa annosvastetutkimuksissa se oli paremmin siedetty.
akuutissa bronkokonstriktiossa BERODUAL on tehokas pian annon jälkeen ja soveltuu siksi myös akuuttien bronkospasmiepisodien hoitoon.
farmakokinetiikka: Ipratropiumbromidin ja fenoterolihydrobromidin yhdistelmän terapeuttinen vaikutus syntyy paikallisena vaikutuksena hengitysteissä. Keuhkoputkien laajenemisen farmakodynamiikka ei siis liity valmisteen aktiivisten aineosien farmakokinetiikkaan.
inhalaation jälkeen 10-39% annoksesta kerääntyy yleensä keuhkoihin lääkemuodosta, hengitystekniikasta ja-laitteesta riippuen, kun taas loppu annetusta annoksesta kerääntyy suukappaleeseen, suuhun ja hengitysteiden yläosaan (suunieluun). Sama määrä annostusta kertyy hengitysteihin, kun sitä on hengitetty HFA: n kanssa annostellulla aerosolilla. Erityisesti sen jälkeen, kun vesiliuos on hengitetty RESPIMAT-inhalaattorin kautta, havaitaan kokeellisesti yli 2 kertaa suurempi keuhkojen depositio verrattuna mitattuun aerosoli-inhalaattoriin. Respimat-inhalaattorilla suunielun Laskeuma vähenee vastaavasti ja on huomattavasti pienempi kuin mitatulla aerosolisumuttimella. Keuhkoihin talletettu annos saavuttaa verenkierron nopeasti (muutamassa minuutissa). Suunieluun kertyneen vaikuttavan aineen määrä niellään hitaasti ja kulkeutuu ruoansulatuskanavaan. Siksi systeeminen altistus riippuu sekä suun että keuhkojen hyötyosuudesta.
ei ole näyttöä siitä, että yhdistelmän molempien ainesosien farmakokinetiikka eroaisi monoaineen farmakokinetiikasta.
Fenoterolihydrobromidi: imeytyminen: absoluuttinen biologinen hyötyosuus oraalisen annon jälkeen on pieni (n. 1.5%).
fenoterolin absoluuttinen hyötyosuus inhalaation jälkeen on 18, 7%. Imeytyminen keuhkoista tapahtuu kaksivaiheisesti. Fenoterolihydrobromidiannoksesta 30% imeytyy nopeasti 11 minuutin puoliintumisajalla ja 70% imeytyy hitaasti 120 minuutin puoliintumisajalla.
jakautuminen: fenoteroli jakautuu laajalti koko elimistöön. Noin 40% lääkeaineesta sitoutuu plasman proteiineihin. Tässä 3-osastoisessa mallissa fenoterolin näennäinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa (Vdss) on noin 189 L (≈ 2, 7 l/kg).
rotilla tehdyt ei-kliiniset tutkimukset osoittivat, että fenoteroli ja sen metaboliitit eivät läpäise veri-aivoestettä.
biotransformaatio: Fenoteroli metaboloituu voimakkaasti konjugoitumalla ihmisillä glukuronideiksi ja sulfaateiksi. Oraalisen annon jälkeen fenoteroli metaboloituu pääasiassa sulfatoimalla. Tämä lähtöaineen metabolinen inaktivaatio alkaa jo suolen seinämässä.
eliminaatio: inhalaation jälkeen noin 1% inhaloidusta annoksesta erittyy vapaana fenoterolina 24 tunnin virtsaan. Näiden tietojen perusteella inhaloitujen fenoterolihydrobromidiannosten systeeminen hyötyosuus on arviolta 7%. Fenoterolin kokonaispuhdistuma on 1.8 L/min ja munuaispuhdistuma 0, 27 L/min.
fenoterolin dispositiota kuvaavat kineettiset parametrit laskettiin laskimonsisäisen annostelun jälkeisistä plasmapitoisuuksista. Laskimonsisäisen annostelun jälkeen pitoisuus-aika-profiilit plasmassa voidaan kuvata 3 osaston mallilla, jossa terminaalinen puoliintumisaika on noin 3 tuntia.
oraalisen annon jälkeen virtsaan erittynyt kokonaisradioaktiivisuus oli noin 39% annoksesta ja ulosteeseen erittynyt kokonaisradioaktiivisuus 40, 2% annoksesta 48 tunnin kuluessa.
ipratropiumbromidi: imeytyminen: Ipratropiumin (kanta-aineen) kumulatiivinen erittyminen munuaisten kautta (0-24 tuntia) on alle 1% suun kautta otetusta annoksesta ja noin 3-13% hengitetystä annoksesta BERODUAALISELLA annossumuttimella. Näiden tietojen perusteella suun kautta annettavan ipratropiumbromidin systeemisen kokonais hyötyosuuden arvioidaan olevan 2% ja hengitetyn ipratropiumbromidin 7-28%. Kun tämä otetaan huomioon, ipratropiumbromidin niellyt annokset eivät vaikuta merkittävästi systeemiseen altistukseen.
jakautuminen: ipratropiumin dispositiota kuvaavat kineettiset parametrit laskettiin laskimonsisäisen annostelun jälkeisistä plasmapitoisuuksista. hallinto. Plasmapitoisuudet pienenevät nopeasti kaksivaiheisesti. Näennäinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa (Vdss) on noin 176 L (≈ 2, 4 L/kg). Lääke sitoutuu plasman proteiineihin vain vähän (alle 20%).
ei tiedetä, ylittyykö istukan este. Ei-kliiniset tutkimukset rotilla ja koirilla osoittivat, että kvarternaarinen amiini ipratropium ei ylitä veri-aivoestettä.
tärkeimpien virtsan metaboliittien sitoutuminen muskariinireseptoriin on vähäistä, ja metaboliitteja on pidettävä tehottomina.
biotransformaatio: Intravenoottisen annon jälkeen noin 60% annoksesta metaboloituu,suurin osa luultavasti maksassa hapettumalla.
eliminaatio: terminaalisen eliminaatiovaiheen puoliintumisaika on noin 1, 6 tuntia. Ipratropiumin kokonaispuhdistuma on 2, 3 L/min ja munuaispuhdistuma 0, 9 L/min. Erittymistasapainotutkimuksessa lääkkeeseen liittyvästä radioaktiivisuudesta (mukaan lukien Kanta-aine ja kaikki metaboliitit) erittyi munuaisten kautta kumulatiivisesti (6 vrk) 9, 3% suun kautta annettuna ja 3, 2% hengitysteitse annettuna. Kokonaisradioaktiivisuus, joka erittyi ulosteen kautta, oli 88.5% suun kautta annetun annoksen jälkeen ja 69, 4% inhalaation jälkeen.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.