Grupo farmacoterapéutico: Adrenérgicos en combinación con anticolinérgicos para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias. Código ATC: R03AL01.
Farmacología: BERODUAL contiene dos ingredientes broncodilatantes activos: bromuro de ipratropio, que presenta un efecto anticolinérgico, y bromhidrato de fenoterol, un agente beta-adrenérgico.
El bromuro de ipratropio es un compuesto de amonio cuaternario con propiedades anticolinérgicas (parasimpatolíticas). En estudios no clínicos, inhibe los reflejos mediados por la vagina al antagonizar la acción de la acetilcolina, el agente transmisor liberado del nervio vago. Los anticolinérgicos previenen el aumento de la concentración intracelular de Ca++ causado por la interacción de la acetilcolina con el receptor muscarínico en el músculo liso bronquial. La liberación de Ca++ está mediada por el segundo sistema mensajero que consiste en IP3 (trifosfato de inositol) y DAG (diacilglicerol).
La broncodilatación tras la inhalación de bromuro de ipratropio es principalmente un efecto local específico, no sistémico.
La evidencia clínica y preclínica no sugiere ningún efecto perjudicial del bromuro de ipratropio sobre la secreción mucosa de las vías respiratorias, el aclaramiento mucociliar o el intercambio gaseoso.
El bromhidrato de fenoterol es un agente simpaticomimético de acción directa que estimula selectivamente los receptores beta2 en el rango de dosis terapéuticas. La estimulación de los receptores beta1 tiene lugar con un rango de dosis más alto. La ocupación de los receptores beta2 activa la adenil ciclasa a través de una proteína Gs estimulante.
El aumento del AMP cíclico activa la proteína quinasa A, que luego fosforila las proteínas diana en las células musculares lisas. Esto a su vez conduce a la fosforilación de la cinasa de cadena ligera de miosina, la inhibición de la hidrólisis de fosfoinositidos y la apertura de canales de potasio activados por calcio de gran conductancia.
El bromhidrato de fenoterol relaja el músculo liso bronquial y vascular y protege contra estímulos broncoconstrictores como histamina, metacolina, aire frío y alérgenos (respuesta temprana). Después de la administración aguda, se inhibe la liberación de mediadores broncoconstrictores y proinflamatorios de los mastocitos. Además, se ha demostrado un aumento del aclaramiento mucociliar tras la administración de dosis de fenoterol (0,6 mg).
Las concentraciones plasmáticas más altas, que se alcanzan con mayor frecuencia con la administración oral, o incluso más, con la administración intravenosa, inhiben la motilidad uterina. También a dosis más altas, se observan efectos metabólicos: lipólisis, glucogenólisis, hiperglucemia e hipopotasemia, esta última causada por un aumento de la captación de K+principalmente en el músculo esquelético.
Los efectos beta-adrenérgicos en el corazón, como el aumento de la frecuencia cardíaca y la contractilidad, son causados por los efectos vasculares del fenoterol, la estimulación cardíaca del receptor beta2 y, a dosis supraterapéuticas, la estimulación del receptor beta1. Al igual que con otros agentes beta-adrenérgicos, se han notificado prolongaciones del intervalo QTc. Para los inhaladores de dosis medidas con fenoterol, estos fueron discretos y se observaron a dosis superiores a las recomendadas. Sin embargo, la exposición sistémica tras la administración con nebulizadores (UDV, solución para inhalación) puede ser mayor que con las dosis recomendadas de inhaladores de dosis medidas. No se ha establecido la importancia clínica. El temblor es un efecto observado con más frecuencia de los agonistas beta. A diferencia de los efectos sobre el músculo liso bronquial, los efectos sistémicos sobre el músculo esquelético de los agonistas β están sujetos al desarrollo de tolerancia.
El uso simultáneo de estos dos principios activos dilata los bronquios al afectar a diferentes sitios de acción farmacológica. Por lo tanto, los dos principios activos se complementan en su acción espasmolítica sobre los músculos bronquiales y permiten un amplio uso terapéutico en el campo de los trastornos broncopulmonares asociados con la constricción de las vías respiratorias. La acción complementaria es tal que solo se necesita una proporción muy baja del componente β-adrenérgico para obtener el efecto deseado, facilitando la dosificación individual adecuada para cada paciente con un mínimo de reacciones adversas.
eficacia Clínica y seguridad: En pacientes con asma y EPOC, se demostró una mejor eficacia en comparación con sus componentes ipratropio o fenoterol. Dos estudios (uno con pacientes asmáticos y otro con EPOC) han demostrado que BERODUAL es tan eficaz como el doble de la dosis de fenoterol administrada sin ipratropio, pero se toleró mejor en los estudios de respuesta a la dosis acumulada.
En broncoconstricción aguda, BERODUAL es eficaz poco después de la administración y, por lo tanto, también es adecuado para tratar episodios agudos de broncoespasmo.
Farmacocinética: El efecto terapéutico de la combinación bromuro de ipratropio y bromhidrato de fenoterol se produce por una acción local en las vías respiratorias. Por lo tanto, la farmacodinámica de la broncodilatación no está relacionada con la farmacocinética de los componentes activos del preparado.
Después de la inhalación, el 10 al 39% de la dosis se deposita generalmente en los pulmones, dependiendo de la formulación, la técnica de inhalación y el dispositivo, mientras que el resto de la dosis administrada se deposita en la boquilla, la boca y la parte superior del tracto respiratorio (orofaringe). Una cantidad similar de la dosis se deposita en el tracto respiratorio después de la inhalación por aerosol medido con HFA. En particular, tras la inhalación de la solución acuosa a través del inhalador RESPIMAT, se observa experimentalmente una deposición pulmonar más de 2 veces superior en comparación con el inhalador de aerosol medido. La deposición orofaríngea disminuye correspondientemente y es significativamente menor para el inhalador RESPIMAT en comparación con el inhalador de aerosol medido. La porción de la dosis depositada en los pulmones alcanza la circulación rápidamente (en cuestión de minutos). La cantidad de principio activo depositada en la orofaringe se ingiere lentamente y pasa por el tracto gastrointestinal. Por lo tanto, la exposición sistémica está en función de la biodisponibilidad oral y pulmonar.
no Hay ninguna evidencia de que la farmacocinética de ambos ingredientes en la combinación difieren de los de la mono-sustancia.
Bromhidrato de fenoterol: Absorción: La biodisponibilidad absoluta tras la administración oral es baja (aprox. 1.5%).
La biodisponibilidad absoluta del fenoterol tras la inhalación es del 18,7%. La absorción del pulmón sigue un curso bifásico. el 30% de la dosis de bromhidrato de fenoterol se absorbe rápidamente con una semivida de 11 minutos y el 70% se absorbe lentamente con una semivida de 120 minutos.
Distribución: El fenoterol se distribuye ampliamente por todo el cuerpo. Aproximadamente el 40% del fármaco se une a proteínas plasmáticas. En este modelo de 3 compartimentos, el volumen aparente de distribución de fenoterol en estado estacionario (Vdss) es de aproximadamente 189 L (≈ 2,7 L/kg).
Los estudios no clínicos con ratas revelaron que el fenoterol y sus metabolitos no atraviesan la barrera hematoencefálica.
Biotransformación: El fenoterol se metaboliza ampliamente por conjugación a glucurónidos y sulfatos en humanos. Tras la administración oral, el fenoterol se metaboliza predominantemente por sulfatación. Esta inactivación metabólica del compuesto original comienza ya en la pared intestinal.
Eliminación: Tras la inhalación a través del inhalador de dosis medidas BERODUAL, aproximadamente el 1% de la dosis inhalada se excreta en forma de fenoterol libre en la orina de 24 horas. Basándose en estos datos, se estima que la biodisponibilidad sistémica total de las dosis inhaladas de bromhidrato de fenoterol es del 7%. El fenoterol tiene un aclaramiento total de 1.8 L/min y un aclaramiento renal de 0,27 L / min.
Los parámetros cinéticos que describen la disposición del fenoterol se calcularon a partir de las concentraciones plasmáticas tras la administración intravenosa. Tras la administración intravenosa, los perfiles de concentración plasmática-tiempo pueden describirse mediante un modelo de 3 compartimentos, en el que la semivida terminal es de aproximadamente 3 horas.
Tras la administración oral, la radiactividad total excretada en orina fue de aproximadamente el 39% de la dosis y la radiactividad total excretada en heces fue del 40,2% de la dosis en 48 horas.
Bromuro de ipratropio: Absorción: La excreción renal acumulada (0-24 horas) de ipratropio (compuesto original) es inferior al 1% de una dosis oral y aproximadamente del 3 al 13% de una dosis inhalada a través del inhalador de dosis medida BERODUAL. Basándose en estos datos, se estima que la biodisponibilidad sistémica total de las dosis orales e inhaladas de bromuro de ipratropio es del 2% y del 7 al 28%, respectivamente. Teniendo esto en cuenta, las porciones de dosis ingeridas de bromuro de ipratropio no contribuyen de manera relevante a la exposición sistémica.
Distribución: Los parámetros cinéticos que describen la disposición del ipratropio se calcularon a partir de las concentraciones plasmáticas después de la administración intravenosa. administración. Se observa un rápido descenso bifásico de las concentraciones plasmáticas. El volumen de distribución aparente en estado estacionario (Vdss) es de aproximadamente 176 L (≈ 2,4 L/kg). El fármaco se une mínimamente (menos del 20%) a las proteínas plasmáticas.
Se desconoce si la barrera placentaria está cruzada. Estudios no clínicos con ratas y perros revelaron que la amina cuaternaria ipratropio no atraviesa la barrera hematoencefálica.
La unión de los principales metabolitos urinarios al receptor muscarínico es insignificante y los metabolitos deben considerarse ineficaces.
Biotransformación: Tras la administración intravenosa, aproximadamente el 60% de la dosis se metaboliza,la mayor parte probablemente en el hígado por oxidación.
Eliminación: La semivida de eliminación terminal es de aproximadamente 1,6 horas. El ipratropio tiene un aclaramiento total de 2,3 L / min y un aclaramiento renal de 0,9 L / min. En un estudio de equilibrio de excreción, la excreción renal acumulada (6 días) de radiactividad relacionada con el fármaco (incluyendo el compuesto original y todos los metabolitos) representó el 9,3% tras la administración oral y el 3,2% tras la inhalación. La radiactividad total excretada por las heces fue de 88.5% tras la administración oral y 69,4% tras la inhalación.

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