Pharmakotherapeutische Gruppe: Adrenerge Mittel in Kombination mit Anticholinergika bei obstruktiven Atemwegserkrankungen. ATC-Kennung: R03AL01.
Pharmakologie: BERODUAL enthält zwei aktive Bronchodilatatoren: Ipratropiumbromid mit anticholinerger Wirkung und Fenoterolhydrobromid, ein beta-adrenerges Mittel.
Ipratropiumbromid ist eine quartäre Ammoniumverbindung mit anticholinergen (parasympatholytischen) Eigenschaften. In präklinischen Studien hemmt es vagal vermittelte Reflexe, indem es die Wirkung von Acetylcholin, dem vom Vagusnerv freigesetzten Transmitter, antagonisiert. Anticholinergika verhindern die Erhöhung der intrazellulären Konzentration von Ca++, die durch die Wechselwirkung von Acetylcholin mit dem Muskarinrezeptor auf der glatten Bronchialmuskulatur verursacht wird. Die Ca++ -Freisetzung wird durch das Second Messenger System aus IP3 (Inositoltriphosphat) und DAG (Diacylglycerin) vermittelt.
Die Bronchodilatation nach Inhalation von Ipratropiumbromid ist in erster Linie eine lokale, ortsspezifische Wirkung, keine systemische.
Präklinische und klinische Evidenz deuten auf keine schädliche Wirkung von Ipratropiumbromid auf die Schleimsekretion der Atemwege, die mukoziliäre Clearance oder den Gasaustausch hin.
Fenoterolhydrobromid ist ein direkt wirkendes Sympathomimetikum, das die Beta2-Rezeptoren im therapeutischen Dosisbereich selektiv stimuliert. Die Stimulation der Beta1-Rezeptoren kommt in einem höheren Dosisbereich zum Tragen. Die Besetzung von beta2-Rezeptoren aktiviert Adenylcyclase über ein stimulierendes Gs-Protein.
Der Anstieg des zyklischen Amps aktiviert die Proteinkinase A, die dann Zielproteine in glatten Muskelzellen phosphoryliert. Dies wiederum führt zur Phosphorylierung der Myosin-Leichtkettenkinase, zur Hemmung der Phosphoinositidhydrolyse und zur Öffnung von Calcium-aktivierten Kaliumkanälen mit großer Leitfähigkeit.
Fenoterolhydrobromid entspannt die glatte Bronchial- und Gefäßmuskulatur und schützt vor bronchokonstriktiven Reizen wie Histamin, Methacholin, kalter Luft und Allergen (frühe Reaktion). Nach akuter Verabreichung wird die Freisetzung bronchokonstriktiver und entzündungsfördernder Mediatoren aus Mastzellen gehemmt. Ferner wurde nach Verabreichung von Fenoterol-Dosen (0,6 mg) eine Erhöhung der mukoziliären Clearance nachgewiesen.
Höhere Plasmakonzentrationen, die häufiger bei oraler oder noch mehr bei intravenöser Verabreichung erreicht werden, hemmen die Uterusmotilität. Auch bei höheren Dosen werden metabolische Effekte beobachtet: Lipolyse, Glykogenolyse, Hyperglykämie und Hypokaliämie, letztere verursacht durch erhöhte K + -Aufnahme hauptsächlich in den Skelettmuskel.
Beta-adrenerge Wirkungen auf das Herz wie Erhöhung der Herzfrequenz und Kontraktilität werden durch die vaskulären Wirkungen von Fenoterol, kardiale Beta2-Rezeptorstimulation und bei supratherapeutischen Dosen durch Beta1-Rezeptorstimulation verursacht. Wie bei anderen beta-adrenergen Wirkstoffen wurden QTc-Verlängerungen berichtet. Bei Fenoterol-Dosierinhalatoren waren diese diskret und wurden bei höheren Dosen als empfohlen beobachtet. Die systemische Exposition nach Verabreichung mit Verneblern (UDVs, Inhalationslösung) kann jedoch höher sein als bei empfohlenen MDI-Dosen. Die klinische Signifikanz ist nicht belegt. Tremor ist eine häufiger beobachtete Wirkung von Beta-Agonisten. Im Gegensatz zu den Wirkungen auf die glatte Bronchialmuskulatur unterliegen die systemischen Wirkungen von β-Agonisten auf die Skelettmuskulatur der Entwicklung von Toleranz.
Die gleichzeitige Anwendung dieser beiden Wirkstoffe erweitert die Bronchien, indem sie verschiedene pharmakologische Wirkorte beeinflusst. Die beiden Wirkstoffe ergänzen sich somit in ihrer spasmolytischen Wirkung auf die Bronchialmuskulatur und ermöglichen eine breite therapeutische Anwendung auf dem Gebiet der bronchopulmonalen Erkrankungen, die mit einer Verengung der Atemwege einhergehen. Die komplementäre Wirkung ist so, dass nur ein sehr geringer Anteil der β-adrenergen Komponente benötigt wird, um die gewünschte Wirkung zu erzielen, was eine individuelle Dosierung ermöglicht, die für jeden Patienten mit einem Minimum an Nebenwirkungen geeignet ist.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit: Bei Patienten mit Asthma und COPD wurde eine bessere Wirksamkeit im Vergleich zu seinen Bestandteilen Ipratropium oder Fenoterol nachgewiesen. Zwei Studien (eine mit Asthmapatienten, eine mit COPD-Patienten) haben gezeigt, dass BERODUAL genauso wirksam ist wie die doppelte Dosis Fenoterol, die ohne Ipratropium verabreicht wurde, aber in kumulativen Dosis-Wirkungs-Studien besser vertragen wurde.
Bei akuter Bronchokonstriktion ist BERODUAL kurz nach der Verabreichung wirksam und eignet sich daher auch zur Behandlung akuter Bronchospasmusepisoden.
Pharmakokinetik: Die therapeutische Wirkung der Kombination Ipratropiumbromid und Fenoterolhydrobromid wird durch eine lokale Wirkung in den Atemwegen erzeugt. Die Pharmakodynamik der Bronchodilatation hängt daher nicht mit der Pharmakokinetik der aktiven Bestandteile der Zubereitung zusammen.
Nach Inhalation werden je nach Formulierung, Inhalationstechnik und Gerät im Allgemeinen 10 bis 39% einer Dosis in der Lunge deponiert, während der Rest der abgegebenen Dosis im Mundstück, im Mund und im oberen Teil der Atemwege (Oropharynx) deponiert wird. Eine ähnliche Menge der Dosis wird nach Inhalation durch dosiertes Aerosol mit HFA in den Atemwegen abgelagert. Insbesondere nach Inhalation der wässrigen Lösung über den RESPIMAT-Inhalator wird experimentell eine mehr als 2-fach höhere Lungenabscheidung im Vergleich zum dosierten Aerosolinhalator beobachtet. Die oropharyngeale Ablagerung ist entsprechend vermindert und für den RESPIMAT-Inhalator im Vergleich zum Dosieraerosol-Inhalator deutlich geringer. Der in der Lunge abgelagerte Teil der Dosis gelangt schnell (innerhalb von Minuten) in den Kreislauf. Die im Oropharynx abgelagerte Wirkstoffmenge wird langsam geschluckt und passiert den Magen-Darm-Trakt. Daher hängt die systemische Exposition sowohl von der oralen als auch von der Lungenbioverfügbarkeit ab.
Es gibt keine Hinweise darauf, dass sich die Pharmakokinetik beider Bestandteile der Kombination von der der Monosubstanz unterscheidet.
Fenoterolhydrobromid: Resorption: Die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe ist gering (ca. 1.5%).
Die absolute Bioverfügbarkeit von Fenoterol nach Inhalation beträgt 18,7%. Die Resorption aus der Lunge folgt einem zweiphasigen Verlauf. 30% der Fenoterolhydrobromid-Dosis werden mit einer Halbwertszeit von 11 Minuten schnell resorbiert und 70% werden mit einer Halbwertszeit von 120 Minuten langsam resorbiert.
Verteilung: Fenoterol verteilt sich weit im ganzen Körper. Etwa 40% des Arzneimittels sind an Plasmaproteine gebunden. In diesem 3-Kompartiment-Modell beträgt das scheinbare Verteilungsvolumen von Fenoterol im Steady State (Vdss) ungefähr 189 L (≈ 2,7 L/kg).
Präklinische Studien an Ratten zeigten, dass Fenoterol und seine Metaboliten die Blut-Hirn-Schranke nicht überschreiten.
Biotransformation: Fenoterol unterliegt einem ausgedehnten Metabolismus durch Konjugation zu Glucuroniden und Sulfaten beim Menschen. Nach oraler Verabreichung wird Fenoterol überwiegend durch Sulfatierung metabolisiert. Diese metabolische Inaktivierung der Ausgangsverbindung beginnt bereits in der Darmwand.
Elimination: Nach Inhalation über den BERODUAL Dosierinhalator wird ca. 1% einer inhalierten Dosis als freies Fenoterol im 24-Stunden-Urin ausgeschieden. Basierend auf diesen Daten wird die gesamte systemische Bioverfügbarkeit von inhalativen Dosen von Fenoterolhydrobromid auf 7% geschätzt. Fenoterol hat eine Gesamtclearance von 1.8 L/min und einer renalen Clearance von 0,27 L/min.
Kinetische Parameter, die die Disposition von Fenoterol beschreiben, wurden aus Plasmakonzentrationen nach intravenöser Verabreichung berechnet. Nach intravenöser Verabreichung können Plasmakonzentrations-Zeit-Profile durch ein 3-Kompartiment-Modell beschrieben werden, wobei die terminale Halbwertszeit etwa 3 Stunden beträgt.
Nach oraler Verabreichung betrug die im Urin ausgeschiedene Gesamtradioaktivität etwa 39% der Dosis und die im Stuhl ausgeschiedene Gesamtradioaktivität 40,2% der Dosis innerhalb von 48 Stunden.
Ipratropiumbromid: Absorption: Die kumulative renale Ausscheidung (0-24 Stunden) von Ipratropium (Stammsubstanz) liegt unter 1% einer oralen Dosis und etwa 3 bis 13% einer inhalativen Dosis über den BERODUAL-Dosierinhalator. Basierend auf diesen Daten wird die gesamte systemische Bioverfügbarkeit von oralen und inhalativen Dosen von Ipratropiumbromid auf 2% bzw. 7 bis 28% geschätzt. In Anbetracht dessen tragen verschluckte Dosisanteile von Ipratropiumbromid nicht relevant zur systemischen Exposition bei.
Verteilung: Kinetische Parameter, die die Disposition von Ipratropium beschreiben, wurden aus Plasmakonzentrationen nach i.v. Verwaltung. Ein schneller zweiphasiger Abfall der Plasmakonzentrationen wird beobachtet. Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State (Vdss) beträgt ca. 176 L (≈ 2,4 L/kg). Das Medikament ist minimal (weniger als 20%) an Plasmaproteine gebunden.
Es ist nicht bekannt, ob die Plazentaschranke überschritten wird. Präklinische Studien mit Ratten und Hunden zeigten, dass das quartäre Amin Ipratropium die Blut-Hirn-Schranke nicht überschreitet.
Die Bindung der Hauptmetaboliten im Urin an den Muskarinrezeptor ist vernachlässigbar und die Metaboliten müssen als unwirksam angesehen werden.
Biotransformation: Nach intravenöser Verabreichung werden etwa 60% einer Dosis metabolisiert, der größte Teil wahrscheinlich in der Leber durch Oxidation.
Elimination: Die Halbwertszeit der terminalen Eliminationsphase beträgt etwa 1,6 Stunden. Ipratropium hat eine Gesamtclearance von 2,3 l /min und eine renale Clearance von 0,9 l/min. In einer Ausscheidungsbilanzstudie betrug die kumulative renale Ausscheidung (6 Tage) arzneimittelbedingter Radioaktivität (einschließlich Muttersubstanz und aller Metaboliten) nach oraler Verabreichung 9,3% und nach Inhalation 3,2%. Die über die Fäzes ausgeschiedene Gesamtradioaktivität betrug 88.5% nach oraler Gabe und 69,4% nach Inhalation.

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