farmakoterapeutisk gruppe: Adrenergika i kombination med antikolinergika til obstruktiv luftvejssygdomme. ATC-kode: R03AL01.
farmakologi: BERODUAL indeholder to aktive bronchodilaterende ingredienser: ipratropiumbromid, der udviser en antikolinerg virkning og fenoterolhydrobromid et beta-adrenerg middel.
ipratropiumbromid er en kvaternær ammoniumforbindelse med antikolinerge (parasympatholytiske) egenskaber. I ikke-kliniske studier hæmmer det vagalt medierede reflekser ved at modvirke virkningen af acetylcholin, transmittermidlet frigivet fra vagusnerven. Antikolinergika forhindrer stigningen i intracellulær koncentration af Ca++, som er forårsaget af interaktion mellem acetylcholin og den muskarinreceptor på bronkial glat muskel. Ca++ frigivelse medieres af det andet messenger-system bestående af IP3 (inositoltriphosphat) og DAG (diacylglycerol).
bronchodilatationen efter inhalation af ipratropiumbromid er primært en lokal, stedsspecifik virkning, ikke en systemisk.
ikke-klinisk og klinisk evidens antyder ingen skadelig virkning af ipratropiumbromid på luftvejsslimhindesekretion, mucociliær clearance eller gasudveksling.
fenoterolhydrobromid er et direkte virkende sympatomimetisk middel, der selektivt stimulerer beta2-receptorer i det terapeutiske dosisområde. Stimuleringen af beta1-receptorer træder i kraft ved et højere dosisinterval. Besættelse af beta2-receptorer aktiverer adenylcyklase via et stimulerende Gs-protein.
stigningen i cyklisk AMP aktiverer proteinkinase A, som derefter phosphorylerer målproteiner i glatte muskelceller. Dette fører igen til phosphorylering af myosin-letkædekinase, inhibering af phosphoinositidhydrolyse og åbningen af calciumaktiverede kaliumkanaler med stor konduktans.
fenoterolhydrobromid slapper af bronkial og vaskulær glat muskel og beskytter mod bronchokonstriktive stimuli såsom histamin, methacholin, kold luft og allergen (tidlig respons). Efter akut administration hæmmes frigivelsen af bronchokonstriktive og proinflammatoriske mediatorer fra mastceller. Endvidere er der påvist en stigning i mucociliær clearance efter administration af doser af fenoterol (0,6 mg).
højere plasmakoncentrationer, som hyppigere opnås med oral eller endnu mere med intravenøs administration hæmmer livmodermotilitet. Også ved højere doser observeres metaboliske virkninger: lipolyse, glycogenolyse, hyperglykæmi og hypokaliæmi, sidstnævnte forårsaget af øget k+-optagelse primært i skeletmuskulatur.
Beta-adrenerge virkninger på hjertet, såsom stigning i hjertefrekvens og kontraktilitet, skyldes de vaskulære virkninger af fenoterol, hjertebeta2-receptor stimulering og ved supraterapeutiske doser ved beta1-receptor stimulering. Som med andre beta-adrenerge midler er der rapporteret om forlængelser af KTC. For fenoterol doseringsdosisinhalatorer var disse diskrete og observeret ved doser højere end anbefalet. Imidlertid kan systemisk eksponering efter administration med nebulisatorer (udv ‘ er, opløsning til inhalation) være højere end ved anbefalede MDI-doser. Den kliniske betydning er ikke fastslået. Tremor er en hyppigere observeret effekt af beta-agonister. I modsætning til virkningerne på den bronchiale glatte muskel er de systemiske virkninger på skeletmuskulaturen hos karrus-agonister underlagt udviklingen af tolerance.
samtidig brug af disse to aktive ingredienser udvider bronkierne ved at påvirke forskellige farmakologiske virkningssteder. De to aktive stoffer supplerer således hinanden i deres spasmolytiske virkning på bronchiale muskler og tillader en bred terapeutisk anvendelse inden for bronchopulmonale lidelser forbundet med indsnævring af luftvejene. Den komplementære virkning er sådan, at der kun er behov for en meget lav andel af den kolon-adrenerge komponent for at opnå den ønskede virkning, hvilket letter individuel dosering, der passer til hver patient med et minimum af bivirkninger.
klinisk virkning og sikkerhed: Hos patienter med astma og KOL blev der påvist bedre effekt sammenlignet med dets komponenter ipratropium eller fenoterol. To undersøgelser (en med astmapatienter, en med KOL-patienter) har vist, at BERODUAL er lige så effektiv som dobbelt dosis fenoterol administreret uden ipratropium, men blev bedre tolereret i kumulative dosisresponsstudier.
ved akut bronchokonstriktion er BERODUAL effektiv kort efter administration og er derfor også egnet til behandling af akutte episoder med bronchospasme.
farmakokinetik: Den terapeutiske virkning af kombinationen ipratropiumbromid og fenoterolhydrobromid fremstilles ved en lokal virkning i luftvejen. Farmakodynamikken af bronchodilation er derfor ikke relateret til farmakokinetikken af de aktive bestanddele i præparatet.
efter inhalation deponeres 10 til 39% af en dosis generelt i lungerne afhængigt af formuleringen, inhalationsteknikken og indretningen, mens resten af den afgivne dosis deponeres i mundstykket, munden og den øvre del af luftvejene (oropharyngeal). En tilsvarende mængde af dosis deponeres i luftvejene efter indånding med afmålt aerosol med HFA. Især efter inhalation af den vandige opløsning via RESPIMAT-inhalatoren observeres en mere end 2 gange højere lungeaflejring eksperimentelt sammenlignet med den målte aerosolinhalator. Oropharyngeal deposition er tilsvarende nedsat og er signifikant lavere for RESPIMAT-inhalatoren sammenlignet med den målte aerosolinhalator. Den del af dosis, der er deponeret i lungerne, når cirkulationen hurtigt (inden for få minutter). Mængden af det aktive stof, der er deponeret i oropharynken, sluges langsomt og passerer mave-tarmkanalen. Derfor er den systemiske eksponering en funktion af både oral biotilgængelighed og lunge biotilgængelighed.
der er ingen evidens for, at farmakokinetikken for begge indholdsstoffer i kombinationen afviger fra farmakokinetikken for monostoffet.
fenoterolhydrobromid: Absorption: den absolutte biotilgængelighed efter oral administration er lav (ca. 1.5%).
den absolutte biotilgængelighed af fenoterol efter inhalation er 18,7%. Absorption fra lungen følger et bifasisk kursus. 30% af fenoterolhydrobromiddosis absorberes hurtigt med en halveringstid på 11 minutter, og 70% absorberes langsomt med en halveringstid på 120 minutter.
Distribution: Fenoterol distribuerer bredt i hele kroppen. 40% af lægemidlet er bundet til plasmaproteiner. I denne model med 3 rum er det tilsyneladende fordelingsvolumen af fenoterol ved steady state (Vdss) ca.189 L (2,7 l/kg).
ikke-kliniske studier med rotter viste, at fenoterol og dets metabolitter ikke krydser blod-hjerne-barrieren.
Biotransformation: Fenoterol gennemgår omfattende metabolisme ved konjugation til glucuronider og sulfater hos mennesker. Efter oral administration metaboliseres fenoterol overvejende ved sulfatering. Denne metaboliske inaktivering af moderforbindelsen starter allerede i tarmvæggen.
Elimination: efter inhalation via BERODUAL doseret inhalator udskilles ca.1% af en inhaleret dosis som fri fenoterol i 24-timers urinen. Baseret på disse data estimeres den totale systemiske biotilgængelighed af inhalerede doser af fenoterolhydrobromid til 7%. Fenoterol har en total clearance på 1.8 L / min og en renal clearance på 0,27 L/min.
kinetiske parametre, der beskriver dispositionen af fenoterol, blev beregnet ud fra plasmakoncentrationer efter i.v. administration. Efter intravenøs administration kan plasmakoncentrationstidsprofiler beskrives ved hjælp af en 3-kompartmentsmodel, hvorved den terminale halveringstid er cirka 3 timer.
efter oral administration var den totale radioaktivitet udskilt i urinen ca.39% af dosis, og den totale radioaktivitet udskilt i fæces var 40,2% af dosis inden for 48 timer.
ipratropiumbromid: Absorption: Kumulativ renal udskillelse (0-24 timer) af ipratropium (moderstof) er under 1% af en oral dosis og ca.3 til 13% af en inhaleret dosis via Berodual doseret inhalator. Baseret på disse data estimeres den totale systemiske biotilgængelighed af orale og inhalerede doser ipratropiumbromid til henholdsvis 2% og 7 Til 28%. Under hensyntagen til dette bidrager indtagne dosisdele af ipratropiumbromid Ikke relevant til systemisk eksponering.
fordeling: kinetiske parametre, der beskriver dispositionen af ipratropium, blev beregnet ud fra plasmakoncentrationer efter i.v. administration. Et hurtigt bifasisk fald i plasmakoncentrationer observeres. Det tilsyneladende fordelingsvolumen ved steady state (vdss) er ca.176 L (2,4 l/kg). Lægemidlet er minimalt (mindre end 20%) bundet til plasmaproteiner.
det vides ikke, om placentabarrieren er krydset. Ikke-kliniske studier med rotter og hunde viste, at det kvartære Amin ipratropium ikke krydser blod-hjerne-barrieren.
Binding af de vigtigste urinmetabolitter til den muskarinreceptor er ubetydelig, og metabolitterne skal betragtes som ineffektive.
Biotransformation: 60% af en dosis metaboliseres, den største del sandsynligvis i leveren ved iltning.
Elimination: halveringstiden for den terminale eliminationsfase er cirka 1,6 timer. Ipratropium har en total clearance på 2,3 L/min og en renal clearance på 0,9 L/min. I et udskillelsesbalancestudie udgjorde kumulativ renal udskillelse (6 dage) af lægemiddelrelateret radioaktivitet (inklusive moderstof og alle metabolitter) 9,3% efter oral administration og 3,2% efter inhalation. Den samlede radioaktivitet, der blev udskilt via fæces, var 88.5% Efter oral dosering og 69, 4% efter inhalation.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.