Farmakoterapeutická skupina: Adrenergika v kombinaci s anticholinergiky pro obstrukční onemocnění dýchacích cest. Kód ATC: R03AL01.
farmakologie: přípravek BERODUAL obsahuje dvě účinné bronchodilatační složky: ipratropium bromid, vykazující anticholinergní účinek a fenoterol hydrobromid, beta-adrenergní činidlo.
ipratropiumbromid je kvartérní amoniová sloučenina s anticholinergními (parasympatolytickými) vlastnostmi. V neklinických studiích inhibuje vagálně zprostředkované reflexy antagonizací působení acetylcholinu, vysílače uvolněného z vagusového nervu. Anticholinergika zabraňují zvýšení intracelulární koncentrace Ca++, která je způsobena interakcí acetylcholinu s muskarinovým receptorem na bronchiálním hladkém svalstvu. Uvolňování Ca++ je zprostředkováno druhým messengerovým systémem sestávajícím z IP3 (inositoltrifosfát) a DAG (diacylglycerol).
bronchodilatace po inhalaci ipratropiumbromidu je primárně lokální, lokálně specifický účinek, nikoli systémový.
neklinické a klinické důkazy nenaznačují žádný škodlivý účinek ipratropium bromidu na sekreci sliznice dýchacích cest, mukociliární clearance nebo výměnu plynů.
fenoterol hydrobromid je přímo působící sympatomimetikum, selektivně stimulující beta2-receptory v terapeutickém rozmezí dávek. Stimulace beta1-receptorů vstoupí v platnost ve vyšším dávkovém rozmezí. Obsazení beta2-receptorů aktivuje adenylcyklázu prostřednictvím stimulačního GS-proteinu.
zvýšení cyklického AMP aktivuje proteinkinázu A, která pak fosforyluje cílové proteiny v buňkách hladkého svalstva. To zase vede k fosforylaci kinázy myosinového lehkého řetězce, inhibici hydrolýzy fosfoinositidu a otevření kalciem aktivovaných kalciových kanálů s velkou vodivostí.
fenoterol hydrobromid uvolňuje bronchiální a vaskulární hladké svalstvo a chrání před bronchokonstrikčními podněty, jako je histamin, methacholin, studený vzduch a alergen (včasná odpověď). Po akutním podání je inhibováno uvolňování bronchokonstrikčních a prozánětlivých mediátorů ze žírných buněk. Dále bylo prokázáno zvýšení mukociliární clearance po podání dávek fenoterolu (0, 6 mg).
vyšší plazmatické koncentrace, kterých je častěji dosaženo při perorálním nebo ještě více při intravenózním podání, inhibují motilitu dělohy. Také při vyšších dávkách jsou pozorovány metabolické účinky: lipolýza, glykogenolýza, hyperglykémie a hypokalémie, které jsou způsobeny zvýšeným vychytáváním k+primárně do kosterního svalstva.
Beta-adrenergní účinky na srdce, jako je zvýšení srdeční frekvence a kontraktilita, jsou způsobeny vaskulárními účinky fenoterolu, stimulací srdečního beta2-receptoru a supraterapeutickými dávkami stimulací beta1-receptoru. Stejně jako u jiných beta-adrenergních látek bylo hlášeno prodloužení QTc. U inhalátorů s odměřenou dávkou fenoterolu byly tyto dávky diskrétní a pozorovány při dávkách vyšších, než je doporučeno. Systémová expozice po podání nebulizátorů (UDVs, inhalační roztok) však může být vyšší než při doporučených dávkách MDI. Klinický význam nebyl stanoven. Tremor je častěji pozorovaný účinek beta-agonistů. Na rozdíl od účinků na bronchiální hladký sval jsou systémové účinky β-agonistů na kosterní sval vystaveny rozvoji tolerance.
současné užívání těchto dvou účinných látek rozšiřuje průdušky tím, že ovlivňuje různá farmakologická místa účinku. Obě účinné látky se tak vzájemně doplňují ve svém spasmolytickém působení na bronchiální svaly a umožňují široké terapeutické použití v oblasti bronchopulmonálních poruch spojených se zúžením dýchacího traktu. Komplementární účinek je takový, že k dosažení požadovaného účinku je zapotřebí pouze velmi nízký podíl β-adrenergní složky, což usnadňuje individuální dávkování vhodné pro každého pacienta s minimem nežádoucích účinků.
klinická účinnost a bezpečnost: U pacientů s astmatem a CHOPN byla prokázána lepší účinnost ve srovnání s jejími složkami ipratropium nebo fenoterol. Dvě studie (jedna u pacientů s astmatem a jedna u pacientů s CHOPN) ukázaly, že přípravek BERODUAL je stejně účinný jako dvojnásobek dávky fenoterolu podávaného bez ipratropia, ale byl lépe tolerován ve studiích kumulativní odpovědi na dávku.
při akutní bronchokonstrikci je přípravek BERODUAL účinný krátce po podání, a je proto také vhodný k léčbě akutních epizod bronchospasmu.
farmakokinetika: Terapeutický účinek kombinace ipratropiumbromidu a hydrobromidu fenoterolu se vytváří lokálním působením v dýchacích cestách. Farmakodynamika bronchodilatace proto nesouvisí s farmakokinetikou aktivních složek přípravku.
po inhalaci je 10 až 39% dávky obvykle uloženo v plicích, v závislosti na lékové formě, inhalační technice a zařízení, zatímco zbytek dodané dávky je uložen v náustku, ústech a horní části dýchacího traktu (orofaryngu). Podobné množství dávky je uloženo v dýchacím traktu po inhalaci odměřeným aerosolem s HFA. Zejména po inhalaci vodného roztoku inhalátorem RESPIMAT je experimentálně pozorováno více než 2krát vyšší ukládání plic ve srovnání s odměřeným aerosolovým inhalátorem. Orofaryngeální depozice je odpovídajícím způsobem snížena a je významně nižší pro inhalátor RESPIMAT ve srovnání s odměřeným aerosolovým inhalátorem. Část dávky uložené v plicích dosáhne oběhu rychle (během několika minut). Množství účinné látky uložené v orofaryngu se pomalu spolkne a prochází gastrointestinálním traktem. Systémová expozice je tedy funkcí biologické dostupnosti perorální i plicní.
neexistují žádné důkazy o tom, že by se farmakokinetika obou složek v kombinaci lišila od farmakokinetiky mono-látky.
hydrobromid fenoterolu: absorpce: absolutní biologická dostupnost po perorálním podání je nízká (cca. 1.5%).
absolutní biologická dostupnost fenoterolu po inhalaci je 18,7%. Absorpce z plic následuje dvoufázový průběh. 30% dávky hydrobromidu fenoterolu se rychle vstřebává s poločasem 11 minut a 70% se pomalu vstřebává s poločasem 120 minut.
distribuce: Fenoterol se široce distribuuje po celém těle. Asi 40% léčiva je vázáno na plazmatické proteiny. V tomto 3-kompartmentovém modelu je zdánlivý distribuční objem fenoterolu v ustáleném stavu (Vdss) přibližně 189 L (≈ 2,7 L/kg).
neklinické studie s potkany ukázaly, že fenoterol a jeho metabolity neprocházejí hematoencefalickou bariérou.
biotransformace: Fenoterol podléhá rozsáhlému metabolismu konjugací na glukuronidy a sulfáty u lidí. Po perorálním podání je fenoterol metabolizován převážně sulfatací. Tato metabolická inaktivace mateřské sloučeniny začíná již ve střevní stěně.
eliminace: po inhalaci pomocí inhalátoru s odměřenou dávkou BERODUAL se přibližně 1% inhalační dávky vyloučí ve formě volného fenoterolu 24hodinovou močí. Na základě těchto údajů se celková systémová biologická dostupnost inhalačních dávek hydrobromidu fenoterolu odhaduje na 7%. Fenoterol má celkovou clearance 1.8 L / min a renální clearance 0,27 L / min.
kinetické parametry popisující dispozice fenoterolu byly vypočteny z plazmatických koncentrací po i. v. podání. Po intravenózním podání mohou být profily plazmatické koncentrace a času popsány 3-kompartmentovým modelem, přičemž terminální poločas je přibližně 3 hodiny.
po perorálním podání byla celková radioaktivita vylučovaná močí přibližně 39% dávky a celková radioaktivita vylučovaná stolicí byla 40,2% dávky během 48 hodin.
ipratropiumbromid: absorpce: Kumulativní renální exkrece (0-24 hodin) ipratropia (mateřské sloučeniny)je nižší než 1% perorální dávky a přibližně 3 až 13% inhalační dávky inhalátorem s odměřenou dávkou BERODUAL. Na základě těchto údajů se celková systémová biologická dostupnost perorálních a inhalačních dávek ipratropium bromidu odhaduje na 2% a 7 až 28%. S přihlédnutím k této skutečnosti nepřispívají požité dávky ipratropiumbromidu k systémové expozici.
distribuce: kinetické parametry popisující dispozice ipratropia byly vypočteny z plazmatických koncentrací po i. v. Správa. Je pozorován rychlý dvoufázový pokles plazmatických koncentrací. Zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu (Vdss) je přibližně 176 L (2.4 2,4 L/kg). Lék je minimálně (méně než 20%) vázán na plazmatické proteiny.
není známo, zda je překročena placentární bariéra. Neklinické studie s potkany a psy ukázaly, že čtvrtletní Amin ipratropium neprochází hematoencefalickou bariérou.
vazba hlavních metabolitů moči na muskarinový receptor je zanedbatelná a metabolity je třeba považovat za neúčinné.
biotransformace: Po intravenózním podání je přibližně 60% dávky metabolizováno, hlavní část pravděpodobně v játrech oxidací.
eliminace: poločas terminální eliminační fáze je přibližně 1,6 hodiny. Ipratropium má celkovou clearance 2,3 L / min a renální clearance 0,9 L / min. Ve studii exkreční bilance činila kumulativní renální exkrece (6 dní) radioaktivity související s léčivem (včetně mateřské sloučeniny a všech metabolitů) 9,3% po perorálním podání a 3,2% po inhalaci. Celková radioaktivita vylučovaná stolicí byla 88.5% Po perorálním podání a 69,4% po inhalaci.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.