Categoria farmacoterapeutica: adrenergici in combinazione con anticolinergici per le malattie ostruttive delle vie aeree. Codice ATC: R03AL01.
Farmacologia: BERODUAL contiene due ingredienti broncodilatatori attivi: ipratropio bromuro, che mostra un effetto anticolinergico e fenoterolo bromidrato un agente beta-adrenergico.
Il bromuro di ipratropio è un composto di ammonio quaternario con proprietà anticolinergiche (parasimpatolitiche). Negli studi non clinici, inibisce i riflessi vagalmente mediati antagonizzando l’azione dell’acetilcolina, l’agente trasmettitore rilasciato dal nervo vago. Anticolinergici prevengono l’aumento di concentrazione intracellulare di Ca++ che è causato da interazione di acetilcolina con il recettore muscarinic su muscolo liscio bronchiale. Il rilascio di Ca++ è mediato dal secondo sistema messaggero costituito da IP3 (inositolo trifosfato) e DAG (diacilglicerolo).
La broncodilatazione a seguito di inalazione di ipratropio bromuro è principalmente un effetto locale, sito-specifico, non sistemico.
Le evidenze non cliniche e cliniche non suggeriscono alcun effetto deleterio del bromuro di ipratropio sulla secrezione mucosa delle vie aeree, sulla clearance mucociliare o sullo scambio gassoso.
Fenoterol hydrobromide è un agente simpaticomimetico ad azione diretta, che stimola selettivamente i recettori beta2 nel range di dose terapeutica. La stimolazione dei recettori beta1 entra in vigore a dosi più elevate. L’occupazione dei recettori beta2 attiva l’adenil ciclasi attraverso una proteina Gs stimolante.
L’aumento dell’AMP ciclico attiva la protein chinasi A che poi fosforila le proteine bersaglio nelle cellule muscolari lisce. Questo a sua volta porta alla fosforilazione della chinasi della catena leggera della miosina, all’inibizione dell’idrolisi del fosfoinositide e all’apertura di canali di potassio attivati dal calcio a grande conduttanza.
Fenoterol hydrobromide rilassa la muscolatura liscia bronchiale e vascolare e protegge dagli stimoli broncocostrittori come istamina, metacolina, aria fredda e allergene (risposta precoce). Dopo somministrazione acuta viene inibito il rilascio di mediatori broncocostrittori e proinfiammatori dai mastociti. Inoltre, è stato dimostrato un aumento della clearance mucociliare dopo somministrazione di dosi di fenoterolo (0,6 mg).
Concentrazioni plasmatiche più elevate, che sono più frequentemente raggiunte con somministrazione orale o ancor più con somministrazione endovenosa, inibiscono la motilità uterina. Anche a dosi più elevate, si osservano effetti metabolici: lipolisi, glicogenolisi, iperglicemia e ipopotassiemia, quest’ultima causata da un aumento dell’assorbimento di K+principalmente nel muscolo scheletrico.
Gli effetti beta-adrenergici sul cuore come l’aumento della frequenza cardiaca e della contrattilità sono causati dagli effetti vascolari del fenoterolo, dalla stimolazione cardiaca del recettore beta2 e, a dosi supratherapeutiche, dalla stimolazione del recettore beta1. Come con altri agenti beta-adrenergici, sono stati riportati prolungamenti del QTc. Per gli inalatori a dose dosata di fenoterolo questi sono stati discreti e osservati a dosi superiori a quelle raccomandate. Tuttavia, l’esposizione sistemica dopo somministrazione con nebulizzatori (UDVS, soluzione per inalazione) potrebbe essere maggiore rispetto alle dosi raccomandate di MDI. Il significato clinico non è stato stabilito. Il tremore è un effetto osservato più frequentemente dei beta-agonisti. A differenza degli effetti sulla muscolatura liscia bronchiale, gli effetti sistemici sul muscolo scheletrico dei β-agonisti sono soggetti allo sviluppo della tolleranza.
L’uso concomitante di questi due principi attivi dilata i bronchi interessando diversi siti farmacologici di azione. I due principi attivi si completano quindi a vicenda nella loro azione spasmolitica sui muscoli bronchiali e consentono un ampio utilizzo terapeutico nel campo dei disturbi broncopolmonari associati alla costrizione delle vie respiratorie. L’azione complementare è tale che solo una percentuale molto bassa della componente β-adrenergica è necessaria per ottenere l’effetto desiderato, facilitando il dosaggio individuale adatto a ciascun paziente con un minimo di reazioni avverse.
Efficacia clinica e sicurezza: Nei pazienti con asma e BPCO, è stata dimostrata una migliore efficacia rispetto ai suoi componenti ipratropio o fenoterolo. Due studi (uno con pazienti asmatici, uno con pazienti con BPCO) hanno dimostrato che BERODUAL è efficace quanto il doppio della dose di fenoterolo somministrata senza ipratropio, ma è stato meglio tollerato negli studi cumulativi dose-risposta.
Nella broncocostrizione acuta BERODUAL è efficace poco dopo la somministrazione ed è quindi adatto anche per il trattamento di episodi acuti di broncospasmo.
Farmacocinetica: L’effetto terapeutico della combinazione di ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato è prodotto da un’azione locale nelle vie aeree. La farmacodinamica della broncodilatazione non è quindi correlata alla farmacocinetica dei costituenti attivi del preparato.
Dopo inalazione il 10-39% di una dose viene generalmente depositato nei polmoni, a seconda della formulazione, della tecnica di inalazione e del dispositivo, mentre il resto della dose erogata viene depositato nel boccaglio, nella bocca e nella parte superiore del tratto respiratorio (orofaringe). Una quantità simile della dose viene depositata nel tratto respiratorio dopo inalazione mediante aerosol dosato con HFA. In particolare dopo l’inalazione della soluzione acquosa tramite l’inalatore RESPIMAT, si osserva sperimentalmente una deposizione polmonare superiore di oltre 2 volte rispetto all’inalatore aerosol dosato. La deposizione orofaringea è corrispondentemente diminuita ed è significativamente inferiore per l’inalatore RESPIMAT rispetto all’inalatore aerosol dosato. La porzione della dose depositata nei polmoni raggiunge rapidamente la circolazione (in pochi minuti). La quantità di sostanza attiva depositata nell’orofaringe viene lentamente ingerita e passa il tratto gastrointestinale. Pertanto l’esposizione sistemica è una funzione della biodisponibilità sia orale che polmonare.
Non vi è evidenza che la farmacocinetica di entrambi gli ingredienti della combinazione differisca da quella della mono-sostanza.
Fenoterolo bromidrato: Assorbimento: La biodisponibilità assoluta dopo somministrazione orale è bassa (ca. 1.5%).
La biodisponibilità assoluta del fenoterolo dopo inalazione è del 18,7%. L’assorbimento dal polmone segue un decorso bifasico. il 30% della dose di fenoterolo bromidrato viene rapidamente assorbito con un’emivita di 11 minuti e il 70% viene lentamente assorbito con un’emivita di 120 minuti.
Distribuzione: Fenoterolo distribuisce ampiamente in tutto il corpo. Circa il 40% del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. In questo modello a 3 compartimenti il volume apparente di distribuzione del fenoterolo allo steady state (Vdss) è di circa 189 L (≈ 2,7 L/kg).
Studi non clinici con ratti hanno rivelato che il fenoterolo e i suoi metaboliti non attraversano la barriera emato-encefalica.
Biotrasformazione: Fenoterolo subisce un metabolismo esteso mediante coniugazione a glucuronidi e solfati nell ‘ uomo. Dopo somministrazione orale, il fenoterolo viene metabolizzato prevalentemente per solfatazione. Questa inattivazione metabolica del composto genitore inizia già nella parete intestinale.
Eliminazione: Dopo inalazione tramite inalatore a dose dosata BERODUAL circa l ‘ 1% di una dose inalata viene escreto come fenoterolo libero nelle urine nelle 24 ore. Sulla base di questi dati, la biodisponibilità sistemica totale delle dosi inalate di fenoterolo bromidrato è stimata al 7%. Fenoterolo ha una clearance totale di 1.8 L / min e una clearance renale di 0,27 L / min.
I parametri cinetici che descrivono la disposizione del fenoterolo sono stati calcolati dalle concentrazioni plasmatiche dopo somministrazione endovenosa. Dopo somministrazione endovenosa, i profili concentrazione-tempo plasmatici possono essere descritti con un modello a 3 compartimenti, in cui l ‘ emivita terminale è di circa 3 ore.
Dopo somministrazione orale, la radioattività totale escreta nelle urine è stata circa il 39% della dose e la radioattività totale escreta nelle feci è stata il 40,2% della dose entro 48 ore.
Ipratropio bromuro: Assorbimento: L’escrezione renale cumulativa (0-24 ore) di ipratropio (composto progenitore) è inferiore all ‘ 1% di una dose orale e approssimativamente dal 3 al 13% di una dose inalata tramite inalatore a dose dosata BERODUAL. Sulla base di questi dati, la biodisponibilità sistemica totale delle dosi orali e inalatorie di ipratropio bromuro è stimata rispettivamente al 2% e dal 7 al 28%. Tenendo conto di ciò, le porzioni di dose ingerite di ipratropio bromuro non contribuiscono in modo rilevante all’esposizione sistemica.
Distribuzione: I parametri cinetici che descrivono la disposizione dell’ipratropio sono stati calcolati dalle concentrazioni plasmatiche dopo la i.v. amministrazione. Si osserva un rapido declino bifasico delle concentrazioni plasmatiche. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è di circa 176 L (≈2,4 L/kg). Il farmaco è minimamente (meno del 20%) legato alle proteine plasmatiche.
Non è noto se la barriera placentare sia attraversata. Studi non clinici con ratti e cani, hanno rivelato che l’ipratropio amminico quarternario non attraversa la barriera emato-encefalica.
Il legame dei principali metaboliti urinari con il recettore muscarinico è trascurabile e i metaboliti devono essere considerati inefficaci.
Biotrasformazione: Dopo somministrazione endovenosa circa il 60% di una dose viene metabolizzato,la maggior parte probabilmente nel fegato per ossidazione.
Eliminazione: L ‘ emivita della fase terminale di eliminazione è di circa 1,6 ore. L’ipratropio ha una clearance totale di 2,3 L/min e una clearance renale di 0,9 L / min. In uno studio sul bilancio di escrezione, l’escrezione renale cumulativa (6 giorni) di radioattività correlata al farmaco (incluso il composto progenitore e tutti i metaboliti) è stata del 9,3% dopo somministrazione orale e del 3,2% dopo inalazione. La radioattività totale escreta attraverso le feci è stata di 88.5% dopo somministrazione orale e 69,4% dopo inalazione.

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